对更具耐药性的表型 的发展具有选择性压力（Gilbert P等人，1997)。这可能部分地是由于抗生素不能充分地 穿透外被多糖所致。
【发明内容】
[0021] 本发明的一方面是粒子的气雾化双相组合物。该粒子包括游离药物（例如抗感染 化合物），该药物未被包封并且可以是环丙沙星。该粒子另外包括脂质体，该脂质体包封了 诸如也可以是环丙沙星的抗感染化合物的药物。游离的药物和用脂质体包封的药物被包含 在被配制用于气雾化递送的可药用赋形剂中。该粒子可另外包括附加治疗剂，该附加治疗 剂可以是游离的和/或位于脂质体内并且其可以是与第一药物不同的任何药学活性药物。
[0022] 本发明的一方面是包括脂质体的制剂，脂质体借助于气雾剂形式被递送到人患者 的肺中，该脂质体包括游离的环丙沙星和被包封的环丙沙星或其它抗感染药物。该脂质体 可以是单层或多层的，并且可以具有生物粘附性，包含诸如透明质酸的分子。在该组合物还 可包含除了游离的氟喹诺酮类抗生素和用脂质体包封的抗感染药物之外的至少一种治疗 剂。该治疗剂可以是游离药物或被包封的药物，其与可用于直接吸入人肺的可药用载体一 起存在。
[0023] 其它的药物可包括降低粘液粘弹性的酶诸如脱氧核糖核酸酶或其它粘液溶解剂， 包括羊毛硫抗生素诸如耐久霉素在内的上调氯离子通道或增加穿过细胞的离子流的化学 品，包括上皮钠通道（ENaC)抑制剂或P2Y2激动剂诸如地纽福索在内的促进水合或粘膜纤 毛清除的药剂，包括a -1抗胰蛋白酶（AAT)在内的弹性酶抑制剂，支气管扩张药，留族化合 物，N-乙酰半胱氨酸，干扰素丫，干扰素a，增强抗生素对抗生物膜细菌的活性的药剂诸如 水杨酸钠（Polonio RE等人，2001)，或本领域技术人员已知的抗生素。气道的炎症和收缩 也与囊性纤维化及其治疗有关。因此，支气管扩张药诸如0 2_肾上腺素能受体激动剂和抗 毒蕈碱药物，以及抗炎药，包括吸入式皮质留类，非留体抗炎药，白细胞三烯受体拮抗体或 白细胞三烯合成抑制剂，及其它，也可与抗感染药物组合使用。
[0024] 本发明的另一个方面是治疗患者的囊性纤维化的方法，该方法包括对患者给予包 括被包封在脂质体内的抗感染药物如环丙沙星的制剂。该制剂优选通过吸入到患者进行给 药。
[0025] 根据本发明的另一个方面，既包括游离的抗感染药物又包括被包封的抗感染药 物的制剂提供了抗感染药物在肺内的最初高治疗水平从而克服障碍以根除难以治疗的生 物膜细菌，同时保持抗感染药物随时间的持续释放。尽管对生物膜耐药性的一些方面缺乏 了解，但是认为主要机理与以下有关：a)生物膜内的营养环境的改变和生长速率的抑制； (ii)胞外聚合物基质及其构成与抗微生物药之间的直接相互作用影响了扩散和可利用性； 和（iii)生物膜/连接的特异性表型的发展（Gilbert P等人，1997)。立即释放抗感染药 物例如环丙沙星的意图是由此迅速地增加抗生素在肺内在难以根除的生物膜细菌周围的 浓度到治疗水平，从而克服抗生素向生物膜及其内部的扩散速率较低的挑战。持续释放抗 感染药物例如环丙沙星用于维持抗生素在肺内的治疗水平从而在更长的时帧内提供持续 治疗，增加效力，降低给药频率并降低耐药集落形成的可能性。
[0026] 根据本发明的另一个方面，高水平的抗感染药物的立即释放可允许外被多糖的渗 透增强。抗感染药物的持续释放可确保抗感染药物决不会降低到亚抑制浓度下并因此降低 形成对抗感染药物的耐药性的可能性。
[0027] 本发明的这些和其它目的、优点和特征在本领域技术人员阅读了以下更充分描述 的制剂和方法的细节之后变得显而易见。
【附图说明】
[0028] 本发明的各方面和实施方案当结合附图进行阅读时从以下的详细说明被更好地 理解。需要强调的是，根据惯例，附图的各个特征不是按比例的。相反地，为了清楚目的，各 个特征的尺寸被任意地放大或缩小。在附图中包括以下图：
[0029] 图1是用于吸入的脂质体环丙沙星的制造流程图表（HSPC/Chol-10 L批）。
[0030] 图2是表示在第0天用装载铜绿假单胞菌的琼脂糖小珠感染后小鼠累积存活率的 图表。小鼠从第2天开始到第9天结束，每天使用三种浓度（100%，空心菱形；33%实心正 方形；或10%，空心三角形）之一的环丙沙星（药物）的脂质体制剂进行鼻内治疗。稀释 剂用作对照（实心圈）。在第10天处死存活的小鼠。
[0031] 发明的详细说明
[0032] 在描述配制包封有环丙沙星的脂质体和递送这种脂质体用于预防和/或治疗囊 性纤维化和其它医学状况的方法，和与这些有关的装置和制剂之前，可理解的是本发明不 局限于所述的具体的方法、装置和制剂，因为这些方法、装置和制剂当然可改变。还可理解 的是，本文使用的术语的目的仅仅是用于描述具体实施方案的目的，而不意在对本发明的 范围构成限制，本发明的范围仅仅由权利要求书进行限定。
[0033] 当提供了值的范围时，可理解，每个居中值，到下限单位的十分之一，除非上下文 清楚地指出并非如此，还特别地公开了在该范围的上限和下限之间。在所述范围内的任何 所述值或居中值之间的每个更小范围和在该所述范围内的任何其它所述值或居中值被包 含在本发明中。这些更小范围的上限和下限可独立地被包括或不包括在该范围内，并且其 中任一个限度被包含、或两个限度都不或都被包含在更小的范围内的每个范围也被包含在 本发明中，根据任何在所述范围内的具体被排除的限度而定。当所述范围包括限度之一或 二者时，不包括这些被包括的限度之一或二者的范围也被包含在本发明中。
[0034] 除非另有说明，否则本文使用的全部的专业术语和科技术语具有本发明所属领域 内的普通技术人员通常已知的含义。尽管可以使用与本文所述那些是相似的或等价的方法 和材料用于实践或试验本发明，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的全部公开作 为参考被并入本文用于公开和描述与所引述公开有关的方法和/或材料。
[0035] 必须指出，在本文和权利要求书中使用的单数形式"一"、"一个"、"一种"包括复数 形式，除非上下文清楚地指出并非如此。因此，例如，提到的"制剂"包括该制剂的复数形式 并且提到的"方法"包括对一种或多种方法及其本领域技术人员已知的等价物的所指等等。
[0036] 本文论述的出版物仅用于提供它们在本申请的提交日之前的公开。本文中没有地 方可被认为是承认了本发明可根据在本发明之前的这些出版物是可预料的。另外，提供的 公布日期可能不同于现行的出版日期，这可独立地进行证实。
[0037] 本文使用的抗感染药物是指对抗感染诸如细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或原生动物 感染的药剂。
[0038] 被本发明涵盖的抗感染药物包括但不限于喹诺酮类（诸如萘啶酸，西诺 沙星，环丙沙星和诺氟沙星等等），磺酰胺类（例如磺胺，磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑 (sulfamethaoxazole)，磺胺异噁挫，乙酰磺胺等等），氨基糖苷类（例如链霉素，庆大霉素， 妥布霉素，氨基羟丁基卡那霉素，奈替米星，卡拉霉素等等），四环素类（诸如金霉素，土霉 素，甲烯土霉素，强力霉素，米诺环素等等），对氨基苯甲酸，二氨基嘧啶类（诸如甲氧苄氨 嘧啶，通常与新诺明结合使用，吡嗪酰胺等等），青霉素类（诸如青霉素G，青霉素V，氨苄西 林，阿莫西林，巴氨西林，羧苄西林，卡茚西林，替卡西林，阿洛西林，美洛西林，哌拉西林等 等），青霉素酶耐药性青霉素类（诸如甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，萘夫西林 等等），第一代头孢菌素类（诸如头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢拉啶，头孢噻吩，头孢匹林， 头孢唑林等等），第二代头孢菌素类（诸如头孢克洛，头孢孟多，头孢尼西，头孢西丁，头孢 替坦，头孢呋聘，头孢呋新醋，头孢它挫（cefinetazole)，头孢丙稀，氯碳头孢，头孢雷特等 等），第三代头孢菌素类（诸如头孢匹罗，头孢哌酮，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他 啶，头孢克肟，头孢泊肟，头孢布烯等等），其它的内酰胺类（诸如亚胺培南，美罗培南， 氨曲南，克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦等等），0 _内酰胺酶抑制剂（诸如克拉维酸），氯霉素， 大环内酯类（诸如红霉素，阿奇霉素，克拉霉素等等），林可霉素，克林霉素，大观霉素，多粘 菌素B，多粘菌素类（诸如多粘菌素A、B、C、D、Ei (粘菌素A)或E2粘菌素B或C等等），粘 菌素，万古霉素，杆菌肽，异烟肼，利福平，乙胺丁醇，乙硫异烟胺，氨基水杨酸，环丝氨酸，卷 曲霉素，砜类（诸如氨苯砜，阿地砜钠等等），氯法齐明，沙利度胺，或任何其它的可用脂质 包封的抗菌药。抗感染药物可包括抗真菌药，包括多烯类抗真菌药（诸如两性霉素B，制霉 菌素，那他霉素等等），氟胞嘧啶，咪唑类（诸如咪康唑，克霉唑，益康唑，酮康唑等等），三唑 类（诸如伊曲康唑，氟康唑等等），灰黄霉素，特康唑，布康唑，环吡酮，环吡酮胺，卤普罗近， 托萘酯，萘替芬，特比萘芬，或任何其它的可用脂质包封的或复合的抗真菌药及其可药用盐 及其组合。讨论和实施例主要直接针对环丙沙星，但是本申请的范围并不意在受到该抗感 染药物的限制。可使用药物组合。
[0039] 被本发明涵盖的支气管扩张药包括但不限于0 2-肾上腺素能受体激动剂（诸如 沙丁胺醇，班布特罗，沙丁胺醇，沙美特罗，福莫特罗，福莫特罗，左旋沙丁胺醇，丙卡特罗， 茚达特罗，卡莫特罗，米威特罗（mi 1 veterol)，丙卡特罗，特布他林等等），和抗毒蕈碱药物 (诸如曲司铵，异丙托品，格隆铵，阿地铵等等）。可使用药物组合。
[0040] 被本发明涵盖的抗炎药包括但不限于吸入式皮质留类（诸如倍氯米松，布地奈 德，环索奈德，氟替卡松，艾泼诺，莫米松等等），白细胞三烯受体拮抗体和白细胞三烯合 成抑制剂（诸如孟鲁司特，齐留通，异丁司特，扎鲁司特，普仑司特，阿美卢班，泰鲁司特等 等），环加氧酶抑制剂（诸如布洛芬，酮洛芬，酮咯酸，吲哚美辛，萘普生，扎托洛芬，氯诺昔 康，美洛昔康，塞来昔布，鲁米昔布，依托昔布，吡罗昔康，安吡昔康，辛诺昔康，双氯芬酸，联 苯乙酸，氯诺昔康，美沙拉秦，三氟柳，替诺立定，艾拉莫德，帕米格雷等等）。可使用药物组 合。
[0041] 本文使用的"制剂"是指用脂质体包封的抗感染药物，具有任何赋形剂或另外的活 性成分，为干粉形式或为悬浮或溶解在液体中的形式。
[0042] 术语"受试者"、"个体"、"患者"和"宿主"在本文可互换使用并且是指任何脊椎动 物，特别是指任何哺乳动物，最特别地包括人类受试者、农畜和哺乳动物宠物。受试者可以 是但不必然地处在卫生保健专业人员如医生的护理下。
[0043] "稳定的"制剂是指其