些优于非聚合物载体的优 点。因为脂质体是由磷脂形成的球形小泡粒子，它们可被巨噬细胞吞噬。可在肝和脾中发 现高水平，即使当脂质体通过用PEG进行包衣而具有"隐形（stealth)"特征时。同时，抗体 具有的缺点是肿瘤细胞上的大多数受体也存在于正常细胞上，使得很难发现只有癌才有的 那些。
[0099] 相比之下，水溶性聚合物允许与单个分子而不是较大粒子协作。为了避开肝和脾， 可以使用不带电的亲水性聚合物诸如PEG和N-(2-羟丙基）甲基丙烯酰胺。当这些聚合物 发生水合时，它们可在血液中循环长达约24小时的时段（(C&E News，第80卷，第34期， 39-47)。
[0100] 其它缀合系统的实例包括PEG化。PEG化通过增加分子的表观分子量而降低从血 流的清除速率。直到某一大小，蛋白质的肾小球滤过速率与蛋白质的尺寸成反比。降低的 清除速率可导致优于非PEG化材料的效率增加（Conforti等人，1987和Katre等人，1987)。 缀合可以在体外或者体内进行。
[0101] W02005034909A2描述了与核心连接的高支化聚合物和生物学活性部分。生物学活 性部分依靠不可酶促裂解的连接器L连接于核心上。该组合物可被用于递送生物学活性部 分到其靶标上。
[0102] 美国专利No. 6, 946, 134描述了与白蛋白或白蛋白的片段或变体融合的治疗性 蛋白，其表现出延长的贮藏期限和/或延长的或在溶液中的治疗活性。白蛋白作为载体 分子的作用及其惰性性质对于作为体内多肽的载体和转运蛋白是希望的性质。白蛋白作 为白蛋白融合蛋白的一个组分被用作各种蛋白质的载体已在W093/15199、W093/15200和 EP413622中被建议。还建议了用于与多肽融合的HA的N末端片段的使用（EP399666)。
[0103] 美国专利No. 5, 367, 051描述了富勒烯官能化的含胺聚合物和可聚合物的单体， 特征在于在聚合形式下具有高温稳定性，即，能够经得起至少约300°C的温度。富勒烯基团 通过聚合物上的胺基被键合到聚合物上。
[0104] W0专利No. 2005073383描述了新型的杂二聚融合蛋白，其包括第一多肽和第二多 肽，其中第一多肽包括FSH(aFSH)的a亚单位，其直接或间接地与新生Fc受体（FcRn)的 结合配对物连接，第二多肽包括FSH( 0 FSH)的0亚单位，其直接或间接地与FcRn结合配 对物连接。缀合的多肽与常规形式的FSH治疗相比具有增加的半衰期和生物利用度。
[0105] 树枝型聚合物
[0106] 树枝型聚合物是轮廊分明的聚合物结构。树枝型聚合物基于从中心核心发源的重 复的高支化结构（US 4, 507, 466)。典型的树枝型聚合物基于聚酰胺基胺（PAMAM)、聚乙烯 亚胺（PEI)、聚丙烯亚胺或聚赖氨酸。这些合成大分子以逐步方式进行装配，每个反应周期 增加另一个分支层（称作"代"）。树枝型聚合物通过逐步的、分叉的"从底到顶"或收敛的 "从顶到底"的合成方式获得。中心结构组分是核心单元，高支化树枝型聚合物从该单元以 放射状的对称方式进行延长。核心可提供至少两个反应性基团用于树枝型聚合物的缀合， 其还可具有杂官能性质并且可使用保护基。在后一种情况中，树枝型聚合物可进行装配，并 且客体化合物可随后借助直角化学被缀合到苯胺核心上（W088/01180)。核心和树枝型聚合 物形成树枝型聚合物的内部或骨架。作为由空间群集所支撑的球形对称的结果，高支化的 末端基团被称作外部。在更高代的树枝型聚合物中，已经发现末端分支形成相当稠密的壳 和挠性的内部空隙。可理解的是，对于给定的树枝型聚合物，这些空穴被向后折叠的端基和 紧密配位的溶剂分子所充满。树枝型聚合物与胶束有关，同样地非常适合于复杂的疏水性 化合物。但是相比之下，它们表现出更高的结构等级，因为它们的单分子性质和缺乏各种物 质的动态平衡，如果满足某些结构要求，诸如构造刚性和扁平性以及电荷分布诸如对叔胺 的亲合性，合成化合物只能分散形成树枝型聚合物。各种非极性化合物诸如嵌二萘或萘已 被包封在树枝型聚合物中。
[0107] 在美国专利No. 5, 714, 166和W095/24221中，已经揭示了树枝型聚合物-蛋白质 缀合物。G4的PAMAM树枝型聚合物通过其末端官能团共价结合于胰岛素、荧光标记胰岛素、 抗生物素蛋白、单克隆抗体和血管舒缓激肽。用于缀合的反应性基团仅仅存在于树枝型聚 合物的表面上，并因此通过浸出方法产生的任何共价加合物将结合于树枝型聚合物外部。
[0108] PAMAM树枝型聚合物在其表面上包含游离的胺基并容易通过库伦相互作用与DNA 结合。
[0109] W001/07469详细描述了包括鸟氨酸和甘氨酸氨基酸的水溶性多肽树枝型聚合物。 该专利申请还教导了在温和条件下在肝素的存在下通过树枝型聚合物核心的分支化而进 行低聚糖、肝素的非共价包封。低聚糖通过树枝型聚合物骨架内的W-不稳定键的光诱导裂 解而从树枝型聚合物中释放。其中使用的核心结构是三（2-马来酰胺基乙基）胺。
[0110] 其它聚合物系统
[0111] 在开发避免被噬菌作用早期俘获的药物载体的过程中，在模拟生物手段中评价了 肝素、右旋糖酐和甲基丙烯酸甲酯的使用（Passirani等人，1998)。
[0112] 聚磷腈和聚苯乙烯的杂化嵌段共聚物和接枝共聚物的合成是将两种聚合物的属 性组合以产生新性质的一种方法。磷腈和苯乙烯均聚物各自的许多有价值的性质可被组合 而不损失聚苯乙烯和聚磷腈聚合物二者的总体的固态或溶液性质。美国专利No. 6, 392, 008 描述了这种包含聚磷腈聚合物的组合物。
[0113] 美国专利No. 5, 176, 907描述了生物相容性和生物可降解的聚磷酸酯-氨基甲酸 酯，包括该聚磷酸酯-氨基甲酸酯的组合物，和使用其作为药物递送装置和移植物的方法。
[0114] V.联合治疗
[0115] 本发明的脂质体制剂可同时地与本文所述的其它药物被给予。例如，本发明的脂 质体可与诸如以下的药物一起使用：脱氧核糖核酸酶，粘液溶解剂，上调氯离子通道或增加 穿过细胞上皮表面的离子流的化学品，支气管扩张药，留族化合物，P2Y2激动剂，弹性酶抑 制剂诸如a -1抗胰蛋白酶（AAT)，N-乙酰半胱氨酸，增强抗生素对抗生物膜细菌的活性的 药剂诸如水杨酸钠，干扰素y，干扰素a，或选自以下的氟喹诺酮类：氨氟沙星、西诺沙星、 环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、氟罗沙星、伊洛沙星、诺美沙星、米洛 沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、罗索沙星、芦氟沙星、沙拉沙星、司帕沙星、替马沙星 和妥舒沙星，或选自以下的抗生素：妥布霉素、多粘菌素E、阿奇霉素、阿米卡星、头孢克洛 (希刻劳）、氨曲南、阿莫西林、头孢他啶、头孢氨苄（Keflex)、庆大霉素、万古霉素、亚胺培 南、多利培南、哌拉西林、米诺环素或红霉素。
[0116] 前述仅仅说明本发明的原则。可以理解的是，本领域技术人员能够设计各种布置， 尽管这些布置未在本文中被明确地描述或说明，但是这些布置体现了本发明的原则，并且 被包含在本发明的精神和范围内。另外，本文所述的全部的实施例和条件性语言主要意在 帮助读者了解本发明的原则和由本发明人所贡献的观念以推动本领域的发展，并且不被认 为将本发明限制到这些被明确描述的实施例和条件。另外，本文的叙述了本发明的原则、方 面和实施方案及其具体实施例的全部声明意在包含其结构和功能等价物。另外，这种等价 物意在包括目前已知的等价物和将来被开发的等价物，即，任何执行相同的功能而不论结 构如何的任何被开发的要素。因此，本发明的范围不意在受限于本文说明和描述的示例性 的实施方案中，而是，本发明的范围和精神由权利要求书来体现。
[0117] VI.治疗方法
[0118] 直到目前为止，我们已经主要讨论了本发明在治疗囊性纤维化患者的感染中的应 用。然而，本领域技术人员显然可理解本发明可用于超出CF之外的应用和优点。这种治 疗方法适用于其它的牵涉鼻通道、气道、内耳或肺的感染的疾病状况，其包括但不限于：支 气管扩张、肺结核、肺炎；包括但不限于：呼吸机相关性肺炎，社区获得性肺炎，支气管性肺 炎，大叶性肺炎；由肺炎链球菌、衣原体、肺炎支原体、葡萄球菌引起的感染，预防性治疗或 预防其中感染可能出现的病况，例如插管或呼吸患者，肺移植患者中的感染，支气管炎，百 日咳，内耳感染，链球菌性疫喉，吸入性炭疽，土拉菌病或窦炎。
【具体实施方式】
[0119] 提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供完整的关于如何实施和使用本 发明的公开和说明，并且不意在限制本发明人所认为的发明范围，也不意在代表以下的试 验是唯一进行的试验。已经进行了努力以确保关于所用数字（例如量、温度等）的准确性， 但是应当考虑存在一些实验误差和偏差。除非另外说明，否则份数是指重量份数，分子量是 指重量平均分子量，温度是指摄氏度，压力是指大气压力或接近大气压力。
[0120] 实施例1
[0121] 被包封的环丙沙星的制造：
[0122] 环丙沙星（50mg/mL)被包封在脂质体中，该脂质体组成如下：氢化大豆磷脂酰 基-胆碱（HSPC) (70. 6mg/mL)、天然大豆磷脂酰胆碱的半合成的全氢化衍生物（SPC)和胆固 醇（29. 4mg/mL)。脂质为双分子层结构，平均粒度为75到120nm。将无菌悬浮液悬浮在等 渗缓冲液（25mM组氨酸，145mM NaCl，pH 6. 0,300m0sm/kg)中并通过吸入给药。这些脂质 体环丙沙星制剂包含约1%的未包封的环丙沙星。
[0123] 制造过程包括以下步骤。
[0124] 1.缓冲液的制备。
[0125] 2.脂质组分的称重。
[0126] 3.脂质在溶剂中的增溶（tBu0H:Et0H:dH20/49:49:2).
[0127] 4.将脂质在溶剂中的溶液与硫酸甲胺缓冲液（10% v/v溶剂）混合以形成多层小 泡（MLV)，其含有在30mg/mL脂质浓度下的被包封的硫酸甲胺。
[0128] 5.挤出通过四个堆叠的80纳米孔大小的聚碳酸酯过滤器以产生大单层小泡 (LUV)。进行第二次挤出通过以产生平均直径为~100纳米的脂质体。
[0129] 6?超滤以将脂质体浓缩到~55mg/mL总脂质。
[0130] 7.相对于10体积的缓冲液（145mM NaCl，5mM组氨酸，pH 6. 0)进行渗滤，以除去 乙醇并产生跨膜pH