2-(4-异丁苯基)丙酸的新型药物组合物的制作方法
【专利说明】2-(4-异丁苯基）丙酸的新型药物组合物
[0001] 本发明是申请号为201110192251.0,申请日为2011年7月8日，发明名称为 "2-(4-异丁苯基）丙酸的新型药物组合物"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于医药领域，涉及2_(4_异丁苯基）丙酸的冻干或溶液形式制剂，更具体 地，本发明涉及碱性氨基酸精氨酸与2_(4_异丁苯基）丙酸的摩尔比例大于或等于1的冻 干或溶液形式的药物组合物及其制备方法。
[0003] 发明背景
[0004] 2-(4_异丁苯基）丙酸是著名的非甾体消炎镇痛药布洛芬的化学名，现已成为生 产量和使用量最大的非留体消炎解热镇痛药（NSAIDS)之一，全球的年产量超万吨。
[0005] NSAIDS是一类能够消除疼痛、肿胀、四肢僵直及炎症的非类固醇激素类药物。 NSAIDS通常被用于多种情况下的疼痛性疾病：包括但不限于关节炎、滑囊炎、肌腱炎、痛 风、经期痉挛、扭伤、劳损以及其他的损伤。NSAIDS也可用于治疗那些术后不需要麻醉性镇 痛药的轻微疼痛，或者作为不能接受麻醉性镇痛药物的患者急性疼痛的替代治疗，或者作 为强效镇痛药物治疗后的后续治疗，或者辅助易成瘾的强效镇痛药物以降低前者的用量。 NSAIDs分为多种化学类型，但通常可分为非选择性及环氧化酶-2(C0X-2)选择性药物。属 于非选择性NSAIDs包括布洛芬、萘普生等，属于C0X-2选择性药物包括塞来考昔及罗非昔 布等。
[0006] 尽管2004年美国FDA顾问委员会投票认为罗非昔布利大于弊，但同年9月罗非 昔布因潜在心血管毒性而被默克公司主动撤市。服用罗非昔布导致心肌梗死的相对风险 度（RR)评价始于随机对照试验（RCT)，源于观察罗非昔布在低心血管风险患者的罗非昔布 胃肠转归研究（VIGOR)及预防腺瘤性息肉研究（APPROVe)，试验目的并非直接观察其心血 管风险。此类研究的荟萃分析显示，罗非昔布能使心肌梗死风险提高2倍，其他C0X-2抑 制剂也有类似效应，5种昔布类药物所有RCT的荟萃分析显示，每年每千人中约有1例患者 因心血管疾病死亡。全球约有8千万人服用过罗非昔布，因此将会有8万多人死于心血管 疾病，而且，由于RCT参与人群相对较年轻（平均年龄为58岁，治疗人群为68岁），大对数 RCT又排除了患有心血管疾病的人群，而此类人群正是风险性最高的人群，因而，该风险数 据是保守的。美国相关研究预测，在8千万65-70岁的人群中，每年约有70万因心血管疾 病死亡，若罗非昔布可使心肌梗死事件增加5倍，那么就有200万-300万人出现罗非昔布 相关的心血管事件。因而，相对于使用抗心血管疾病药物预防而言，更应优先考虑的是避免 罗非昔布类药物的使用（Ritter JM，Harding I，Warren JB. Precaution，cyclooxygenase inhibition, and cardiovascular risk [J].Trends PharmacolSci,2009,30(10)： 503-508)。
[0007] 通过流行病学调查，可以检验临床试验中所出现的风险是否能反映临床实际情 况，虽然该方法缺乏随机和盲性，但样本大，受限因素少：一项为期12年涉及7万多名年龄 为44-69岁女性护士的健康研究，调查了 NSAIDS在女性患者中的使用情况，根据NSAIDS的 使用及危害比（HR)分析所得数据，并以多变量分析检验解释致混淆因素，结果表明NSAID 频繁使用与心血管事件的增加密切相关，但低频率应用阿司匹林能降低风险（RR为〇. 80 ; 95% CI为0.68-0. 95)，此项研究样本量大，药物治疗资料详细，统计时间长，颇具说服力； 最近一项关于丹麦公民死亡率的大规模流行病学调研结果显示，在常用的NSAIDS中，布洛 芬和萘普生引起心脑血管的风险较小，但昔布类药物的使用与心血管风险密切相关。与未 使用NSAID人群相比，30-50岁群体中，布洛芬HR(95 % CI)为1.76(1.54-2. 01)，萘普生 为 1.83 (1.30-2. 63)，双氯芬酸为 2. 80 (2. 35-3. 34)，塞来昔布为 5. 51 (3. 93-7. 74)，罗非 昔布为7. 69 (5. 67-10. 43)，可以看出，布洛芬对心脑血管的安全性相对较高，仅次于阿司 匹林（Ritter JM, Harding I, Warren JB. Precaution, cyclooxygenase inhibition, and cardiovascular risk[J]. Trends Pharmacol Sci,2009,30 (10) ：503-508)〇
[0008] 从历史看，布洛芬在消炎镇痛领域的地位有一个重塑的过程，从20世纪70年代上 市后的近20年时间里一直是NSAIDS中的宠儿，随着非选择性NSAIDS胃肠道副作用的重 视，以及此后C0X-2抑制剂的开发成功，在近10年里又处于NSAIDS配角角色。此后，由于 C0X-2抑制剂心血管风险的被发现，布洛芬等"老"药又焕发新春。
[0009] 虽然阿司匹林比布洛芬的心血管安全性高，但与阿司匹林相比，布洛芬具有更强 的解热、消炎和镇痛作用，而且胃肠道副作用小得多，儿童患者也可使用，严格的循证医学 表明，布洛芬和对乙酰氨基酚是全球范围内儿童能够使用的最为安全的解热镇痛药物，然 而，与对乙酰氨基酚相比，布洛芬具有更强的解热、镇痛作用，同时具有对乙酰氨基酚所不 具有的消炎作用。
[0010] 布洛芬有两种对映体，其中只有S-布洛芬有活性，R-布洛芬无活性，然而，临床仍 然以使用外消旋混合物居多，因为R-对映体在体内可转变为活性的S-形式，但也有单一的 S-布洛芬产品上市。为简化起见，本文以下术语"布洛芬"指S-布洛芬或外消旋的布洛芬 中的任何一种。
[0011] 许多氨基酸包括精氨酸可获得其D型和L型两种，为简化起见，本文以下术语"精 氨酸"指D或L型精氨酸、或D -精氨酸和L 一精氨酸的混合物。
[0012] 虽然布洛芬较其它止痛剂如阿斯匹林和对乙酰氨基酚有许多优点，但它在水中非 常难溶。因此，布洛芬的某些剂型，特别是溶液剂，例如注射液很难开发。几个美国专利都 强调了这个问题。例如美国专利4, 309, 421描述了适合用于肠胃外给药的布洛芬和磷脂的 水溶复合物；美国专利4, 559, 704和4, 861，797描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬 碱金属盐的合成。
[0013] 然而上述专利所述的方法均具有缺点：或者制备的盐，如钠盐有较强的刺激性； 或者需要先将盐制备成原料药，手续繁琐，成本高，也不利于环保。
[0014] 国际专利W003039532A1发现了一种布洛分新制剂，其无需事先制备布洛分盐，而 是在制剂过程中分别加入摩尔比大于1 : 1的布洛芬和精氨酸，最终制得的制剂由于减少 了原料药的制备过程，简化了操作和节省了成本。由于精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1，降 低了精氨酸的用量，对于常规的注射剂而言，降低主药以外的辅料的用量，不但节约成本和 开发费用，而且在大多数情况下降低了潜在的副作用，患者将从中受益，然而，我们的研究 表明，精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1的注射液在某些特定条件下，例如长期低温放置后 出现可见异物的倾向增加，而对于注射剂而言，可见异物对患者的健康具有显而易见的危 害，同时，该制剂仍然出现较高频率的胃肠道不良反应。
[0015] 中国专利申请201010134500公开了一种以布洛芬为活性成分的注射剂，其含有 布洛芬和精氨酸，并且布洛芬：精氨酸的摩尔比小于或等于1 : 1，该申请通过在制剂中加 入过量的精氨酸，成功地解决了可见异物，即布洛芬析出的问题。然而，我们的研究发现当 组合物中的精氨酸比例大于布洛芬时制备的注射剂经过终端灭菌后，虽然布洛芬的纯度和 含量没有降低，但精氨酸的含量有变化，由于精氨酸的含量难以通过常规的紫外检测器检 测，我们柱前衍生化的HPLC分析发现，精氨酸的含量降低，纯度降低，我们推测精氨酸发生 了降解，采用推测的杂质对照品脲作对照，确认体系中出现了降解的小分子脲，是制剂中的 精氨酸在高温下分解所致，而且注射剂中精氨酸：布洛芬的摩尔比越高则体系出现的脲及 另一个降解产物a，《-二氨基戊酸的含量越高，远远超过了 ICH对杂质限度的要求，严重 影响了制剂的安全性。
[0016] 因而，有必要研究出更加稳定的用于注射的布洛芬制剂，消除产品各种潜在的质 量隐患，如果能同时减轻布洛芬的胃肠道不良反应，则更是进一步保护了患者健康，可让全 球不计其数的NSAIDS使用者受益。
[0017]本发明的发明人通过反复研究，发现了新的布洛芬注射剂，不但不影响布洛芬的 解热、消炎和镇痛效果，而且能够在一定程度上降低布洛芬最常见的胃肠道反应，并且制得 的制剂物理、化学性质更稳定，能够经受长期低温放置试验，经过无菌处理以及长期放置不 易产生可见异物和总杂质超标的现象。
【发明内容】
[0018]本发明在制备用于注射的布洛芬制剂的过程中利用精氨酸来溶解布洛芬，而不使 用已经成精氨酸盐的布洛芬作为制剂的原料药。在研究的过程中，本发明人意外地发现，当 精氨酸：布洛芬的摩尔比大于1 : 1时，特别是在某一特定比例范围内时，本发明的制剂不 但能减轻布洛芬的胃肠道不良反应，而且比等量的不含精氨酸的布洛芬制剂具有更低的心 血管不良反应率，能够进一步保护了患者健康。
[0019] 上述的精氨酸与布洛芬的摩尔比例的特定范围优选大于1小于10,更优选大于1 小于5,最优选大于1小于2。在本发明的一个或多个具体实施方案中，分别涉及到精氨酸 与布洛芬的摩尔比例为1. 1、1. 2、1. 5、1. 8和2. 0。
[0020] 本发明人还发现，将比例过量的精氨酸与布洛芬混合后，特别是当精氨酸的比例 过量到一定程度后，又出现可见异物的现象，可见异物是有潜在致死风险的质量缺陷，每年 全球有大量药品因为可见异物检查项不合格而造成医疗事故或被撤市。
[0021] 此外，更为严重的是，我们的研究发现当组合物中的精氨酸比例大于布洛芬时，制 备的注射剂经过终端灭菌后，虽然布洛芬的纯度和含量没有降低，但精氨酸的含量有变化