施方案中胰岛素类似物与母胰岛素相比包含少于8个修饰（取代、缺失、 添加及其任何组合），或者与母胰岛素相比小于7个修饰，或者与母胰岛素相比小于6个修 饰，或者与母胰岛素相比小于5个修饰，或者与母胰岛素相比小于4个修饰，或者与母胰岛 素相比小于3个修饰，或者与母胰岛素相比小于2个修饰。
[0041] 胰岛素分子中的突变通过指出链（A或B)、位置和取代天然氨基酸的氨基酸的三 字母编码而表示。"desB30"或"B (1-29) "指缺乏B30氨基酸残基的天然胰岛素 B链或其类 似物，B28Asp人胰岛素指其中B链28位的氨基酸残基已被Asp取代的人胰岛素。
[0042] 胰岛素类似物的实例是以下这些：其中B链28位的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或 Ala突变，和/或B29位的Lys被Pro、Glu或Asp突变。而且，B3位的Asn可被Thr、Lys、 Gln、Glu或Asp突变。A21位氨基酸残基可被Gly突变。BI位氨基酸可被Glu突变。B16 位氨基酸可被Glu或His突变。胰岛素类似物的其它实例是缺失类似物，如其中人胰岛素 B30氨基酸已缺失的类似物（des(B30)人胰岛素）、其中人胰岛素 Bl氨基酸已缺失的胰岛 素类似物（des(Bl)人胰岛素）、des(B28-B30)人胰岛素和des(B27)人胰岛素。其中A-链 和/或B-链具有N-端延伸的胰岛素类似物和其中A-链和/或B-链具有C-端延伸比如 有2个精氨酸残基加入B-链C-端的胰岛素类似物也是胰岛素类似物的实例。其它实例是 包含上述突变的组合的胰岛素类似物。其中A14位氨基酸是Asn、Gin、Glu、Arg、Asp、Gly 或His，B25位氨基酸是His和任选进一步包含一个或多个另外突变的胰岛素类似物是胰岛 素类似物的其它实例。其中A21位氨基酸残基是Gly和其中胰岛素类似物在C-端被两个 精氨酸残基进一步延伸的人胰岛素的胰岛素类似物也是胰岛素类似物的实例。
[0043] 胰岛素类似物的其它实例包括，但不限于：DesB30人胰岛素；AspB28人胰 岛素；AspB28, desB30人胰岛素；LysB3, GluB29人胰岛素；LysB28, ProB29人胰岛素； GlyA21, ArgB31, ArgB32 人胰岛素；GluA14, HisB25 人胰岛素；HisA14, HisB25 人胰岛素； GluA14, HisB25, desB30 人胰岛素；HisA14, HisB25, desB30 人胰岛素；GluA14, HisB25, desB27, desB28, desB29, desB30 人胰岛素；GluA14, HisB25, GluB27, desB30 人胰岛素； GluA14, HisB16, HisB25, desB30 人胰岛素；HisA14, HisB16, HisB25, desB30 人胰岛素；HisA 8, GluA14, HisB25, GluB27, desB30 人胰岛素；HisA8, GluA14, GluBl, GluB16, HisB25, GluB2 7, desB30 人胰岛素；和 HisA8, GluA14, GluB16, HisB25, desB30 人胰岛素。
[0044] 术语"烟碱化合物"包括烟酰胺、烟酸、尼克酸（niacin)、尼克酰胺和维生素 B3和 /或其盐和/或其任何组合。
[0045] 根据本发明，烟碱化合物和/或其盐的浓度为约ImM-约300mM或者为约5mM-约 200mM范围。
[0046] 术语"精氨酸"或"Arg"包括氨基酸精氨酸和/或其盐。
[0047] 在一个实施方案中，胰岛素制剂包含I-IOOmM精氨酸。
[0048] 在一个实施方案中，胰岛素制剂包含l_20mM精氨酸。
[0049] 在一个实施方案中，胰岛素制剂包含20_90mM精氨酸。
[0050] 在一个实施方案中，胰岛素制剂包含30-85mM精氨酸。
[0051] 术语"谷氨酸"或"Glu"包括氨基酸谷氨酸和/或其盐。
[0052] 在一个实施方案中，胰岛素制剂包含I-IOOmM谷氨酸。
[0053] 在一个实施方案中，胰岛素制剂包含20_90mM谷氨酸。
[0054] 在一个实施方案中，胰岛素制剂包含30_85mM谷氨酸。
[0055] 术语"药用制剂"或"胰岛素制剂"用于本文指一产品，它包含胰岛素化合物（即 人胰岛素、其类似物和/或其组合）和烟碱化合物和氨基酸，任选连同其它赋形剂，比如防 腐剂、螯合剂、张度调节剂、填充剂、稳定剂、抗氧化剂、聚合物和表面活性剂、金属离子、油 性溶媒和蛋白质（如人血清白蛋白、明胶或蛋白质），通过将所述胰岛素制剂给予人，所述 胰岛素制剂可用于治疗、预防或降低疾病或病症的严重度。因此，胰岛素制剂在本领域也称 为药用制剂或药用组合物。
[0056] 缓冲剂可选自，但不限于，乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷 酸钠和三（羟甲基）_氨基甲烷、N，N-二羟乙基甘氨酸（bicine)、N-三（羟甲基）甲基甘 氨酸（tricine)、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸或其混合物。这些具 体缓冲剂中每一种都构成本发明的备选实施方案。
[0057] 本发明的胰岛素制剂可进一步包含对于胰岛素制剂常见的其它成分，例如锌络合 剂比如柠檬酸盐，和磷酸盐缓冲剂。
[0058] 甘油和/或甘露醇和/或氯化钠可以对应于0-250mM、0-200mM或O-IOOmM浓度的 量存在。
[0059] 稳定剂、表面活性剂和防腐剂也可存在于本发明的胰岛素制剂中。
[0060] 本发明的胰岛素制剂可进一步包含药学上可接受的防腐剂。防腐剂可以足够获 得防腐效果的量存在。防腐剂在胰岛素制剂中的量可以从例如本领域文献和/或例如在 市售产品中防腐剂的已知量确定。这些具体防腐剂中每一种都构成本发明的备选实施方 案。防腐剂在药用制剂中的用途描述于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。
[0061] 存在于本发明胰岛素制剂中的防腐剂可以像在迄今为止的常规胰岛素制剂中那 样，例如苯酚、间甲酚和对羟基苯甲酸甲酯。
[0062] 本发明的胰岛素制剂可进一步包含螯合剂。螯合剂在药用制剂中的用途为技术 人员公知。为了方便，参考 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。
[0063] 本发明的胰岛素制剂可进一步包含稳定剂。术语"稳定剂"用于本文指加入含多 肽的药用制剂中使肽稳定，即增加此类制剂的贮存期和/或使用时间的化学剂。为了方便， 参考 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。
[0064] 本发明的胰岛素制剂可进一步包含表面活性剂。术语"表面活性剂"用于本文指 包含水溶性（亲水）部分、头和脂溶性（亲脂）片段的任何分子或离子。表面活性剂优选 在界面累积，亲水部分朝向水（亲水相）和亲脂部分朝向油相或疏水相（即玻璃、空气、油 等）。表面活性剂开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度或CMC。而且，表面活性剂降低液 体的表面张力。表面活性剂也称为两亲化合物。术语"去污剂"一般用作表面活性剂的同 义词。表面活性剂在药用制剂中的用途为技术人员公知。为了方便，参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，第 19 版，1995。
[0065] 在进一步的实施方案中本发明涉及包含本发明胰岛素化合物的水溶液和缓冲剂 的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物的存在浓度是〇. ImM或以上，且其中所述制剂在室 温（~25°C )具有约3. 0-约8. 5的pH。
[0066] 本发明还涉及制备本发明胰岛素制剂的方法。
[0067] 在一个实施方案中，制备本发明胰岛素制剂的方法包含：
[0068] a)通过使胰岛素化合物或胰岛素化合物混合物溶于水或缓冲剂中制备溶液；
[0069] b)通过使二价金属离子溶于水或缓冲剂中制备溶液；
[0070] c)通过使防腐剂溶于水或缓冲剂中制备溶液；
[0071] d)通过使等渗剂溶于水或缓冲剂中制备溶液；
[0072] e)通过使表面活性剂和/或稳定剂溶于水或缓冲剂中制备溶液；
[0073] f)将溶液a)和溶液b)、c)、d)和e)中一种或多种混合；
[0074] 最后将f)混合物的pH调节至期望的pH，接着无菌过滤。
[0075] 本发明的胰岛素制剂可用于通过胃肠外给药治疗糖尿病。建议将给予患者的本发 明胰岛素制剂的剂量由医生选择。
[0076] 胃肠外给药可通过皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射通过注射器（任选笔样注射 器）进行。或者，胃肠外给药可通过输注泵进行。作为进一步的选择，含有本发明胰岛素化 合物的胰岛素制剂还可适应于经皮给药，如通过无针注射或由贴剂（任选离子电渗贴剂） 给药，或经黏膜如经口给药。
[0077] 可以将本发明的胰岛素制剂在几个部位给予需要这种治疗的患者，例如在局部部 位，例如皮肤和黏膜部位，绕开吸收的部位，例如在动脉、静脉、心脏给药，和在涉及吸收的 部位，例如在皮肤、皮肤下、在肌肉中或在腹中给药。
[0078] 在本发明一个实施方案中胰岛素制剂是水制剂，即包含水的制剂。此类制剂典型 地是溶液或混悬液。在本发明进一步的实施方案中胰岛素制剂是水溶液。
[0079] 术语"水制剂"限定为包含至少50% w/w水的制剂。同样，术语"水溶液"限定为 包含至少50% w/w水的溶液，术语"水混悬液"限定为包含至少50% w/w水的混悬液。
[0080] 水混悬液可含有与适合制造水混悬液的赋形剂混合的活性化合物。
[0081] 在一个实施方案中，本发明的胰岛素制剂非常适合应用于通过注射用于胰岛素疗 法的笔样装置中。
[0082] 在一个实施方案中本发明的胰岛素制剂可用于胰岛素给药所用的泵中。
[0083] 术语胰岛素制剂的"物理稳定性"用于本文指因为蛋白质暴露于热-机械应力和/ 或与失稳的界面和表面（比如疏水表面和界面）相互作用，蛋白质形