br>[0028] GCGGTGTCCTGGTCTACTATT(SEQ ID N0:7)、或
[0029] TAGTAGACCAGGACACCGCTT(SEQ ID N0:8)的序列；抗体，如抗体 317、抗体 318、抗体 319、抗体 320、抗体 321、抗体 322、靶向 TTGGATGAAGCCATTAGACTA(SEQ ID N0:9)的 JNKl 序列的 siRNA 分子、靶向 ACCTTTAATGGACA ACATTAA(SEQ ID N0:10) 或 AAGGATTAGCTTTGTATCATA(SEQ ID N0:11)的 JNK2 序列的 siRNA 分子、靶向 CCCGCATGTGTCTGTATTCAA(SEQ ID NO: 12)的 JNK3 序列的 siRNA 分子、SP600125、JNKV 抑 制剂、JNKVIII 抑制剂、SC-202673、SY-CCM01、SP600125、As601245、XG-102、杨梅黄酮、 T278ADLK、S281A DLK、S152A DLK、和DLK的亮氨酸拉链结构域）、GSK3 β抑制剂（例如， SB415287、GSK3P 抑制剂 I、GSK3P 抑制剂 VII、GSK3P 抑制剂 VIII、GSK3P 抑制剂 XII、 和氯化锂）、EGFR途径抑制剂（例如埃罗替尼、Tyrphostin B44、Tyrphostin B42/AG490、 AG555、AG494、PD168393、SB203580、SB239063、SB202190、SB239069、ST0-609 和 SP600125)， 或G-蛋白抑制剂（例如SCG292676和百日咳毒素）。
[0030] 在任何上述方法中，施用试剂导致以下疾病的一种或多种（例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10种）症状减少至少10% (例如，减少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%):神经系统 病症；在神经系统外具有主要效果的疾病、状况或治疗继发的神经系统病症；由物理、机 械，或化学损伤引起的神经系统损伤；疼痛；眼相关的神经变性；记忆丧失；或精神疾病。这 些症状的非限制性实例包括震颤、运动缓慢、运动失调、平衡缺失、抑郁、降低的认知功能、 短期记忆丧失、长期记忆丧失、意识错乱、人格改变、语言困难、感知觉丧失、对触觉灵敏、四 肢麻木、肌无力、肌肉麻痹、肌肉痛性痉挛、肌痉挛、食习惯的明显改变、过度恐惧或忧愁、失 目民、妄想、幻觉、疲劳、背痛、胸痛、消化问题、头痛、快速的心率、头晕、视力模糊、视力区域的 阴影或缺失、视物变形症、色觉损伤、暴露在强光后视觉功能的降低恢复，和视觉对比敏感 性丧失。
[0031] 在任何上述方法中，与不施用所述试剂的受试者的对照群体相比，施用导致患以 下疾病的可能性降低至少10% (例如，降低至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%):神经系统病症； 在神经系统外具有主要效果的疾病、状况或治疗继发的神经系统状况；由物理、机械，或化 学损伤引起的神经系统损伤；疼痛；眼相关的神经变性；记忆丧失；或精神疾病。
[0032] 本发明还提供用于激活神经元或其部分变性的方法。这些方法包括向神经元或 其部分施用试剂，所述试剂调节：（i)神经元或其部分中靶蛋白的活性，或（ii)神经元或 其部分中的过程。靶蛋白例如可以选自携带二元亮氨酸拉链的激酶（DLK)、糖原合酶激酶 3 β (GSK3 β )、p38促分裂原活化蛋白激酶（p38MAPK)、表皮生长因子受体（EGFR)、磷酸肌 醇3-激酶（PI3K)、细胞周期蛋白依赖性激酶5 (cdk5)、腺苷酸环化酶、c-Jun N-末端激酶 (JNK)、BCL2-结合的X蛋白（Bax)、Ih通道、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶（CaMKK)、 G-蛋白、G-蛋白偶联受体、转录因子4 (TCF4)，或β -联蛋白，而所述过程可以是例如转录 或蛋白质合成。此外，所述试剂例如可以是靶蛋白或过程的激活剂（在上文列出的靶标情 况下，排除腺苷酸环化酶）。在激活上述神经元或其部分变性的方法中，靶蛋白的调节可以 是GSK3 β的活性或表达升高、β -联蛋白的活性或表达降低、和/或TCF4的活性或表达丧 失。
[0033] 本发明还提供特异性结合DLK磷酸化形式的纯化的抗体（例如，抗体318、抗 体319、抗体320、抗体321、或抗体322)，和抑制性核酸（例如siRNA)，其包含期望的 GCACTGAATTGGACAACTCTT(SEQ ID NO: I), GAGTTGTCCAATTCAGTGCTT(SEQ ID NO:2),
[0034] GGACATCGCCTCCGCTGA TTT(SEQ ID N0:3)、或
[0035] ATCAGCGGAGGCGATGTCCTT(SEQ ID NO:4)、或
[0036] GCAAGACCCGTCACCGAAATT(SEQ ID NO:5),
[0037] TTTCGGTGACGGG TCTTGCTT(SEQ ID NO:6),
[0038] GCGGTGTCCTGGTCTACTATT(SEQ ID N0:7)、或
[0039] TAGTAGACCAGGACACCGCTT(SEQ ID N0:8)的序列，所述序列介导 DLK 表达的降低。
[0040] 附图简述
[0041] 图1显示利用抗NGF抗体治疗神经元20小时，导致轴突变性。上排中的两个图像 显示在利用和不利用抗NGF抗体治疗20小时的情况下，利用Tuj 1 (神经元特异的β -微 管蛋白）抗体显示的神经元。下排的两个图像显示与或不与（对照）50 μ g/ml抗NGF抗体 温育的情况下，利用肌动蛋白抗体显示的神经元。
[0042] 图2显示用抗NGF抗体培养1、3、6、9、12或16小时的神经元中的膨体形式。
[0043] 图3显示用抗NGF抗体培养16小时的轴突缺少伸长的线粒体，并在膨体中显示线 粒体累积。
[0044] 图4显示，在用抗NGF抗体培养0到48小时的轴突中，微管网络在肌动蛋白或神 经丝网络前不进行分解。
[0045] 图5阐明了华勒氏变性，其在从神经元细胞体分离的轴突中发生（上图；Raff 等，Science 296 (5569) : 868-871，2002)，并且显示与对照（下图；Araki 等，Science 305(5686):1010-1013,2004)相比，缓慢华勒氏变性（WIdS)突变体中损伤后的轴突变性的 显著延迟。
[0046] 图6A-6D显示在基于抗NGF抗体的NGF撤除测定中蛋白酶体抑制剂和GSK抑制剂 防止轴突变性。
[0047] 图7A-7D显示在基于抗NGF抗体的NGF撤除测定中P38MAPK抑制剂和腺苷酸环化 酶激活剂防止轴突变性。
[0048] 图8A-8D显示在基于抗NGF抗体的NGF撤除测定中转录抑制剂和EGFR激酶抑制 剂防止轴突变性。
[0049] 图9A-9D显示在基于抗NGF抗体的NGF撤除测定中JNK抑制剂和Bax通道阻断剂 防止轴突变性。
[0050] 图10A-10D显示在基于抗NGF抗体的NGF撤除测定中Ih通道阻断剂和CAMKK抑 制剂防止轴突变性。
[0051] 图11是这样的图像，其显示当在NGF撤除（t = 0)或在NGF撤除后3、6、9或12小 时加入时，GSK3(30yM SB415286)、EGFR 激酶（ΙΟμΜ AG555)、p38MAPK(30yM SB239063)、 CAMKK(15yM ST0-609)和 JNK(10yM SP600125)的抑制剂活性。
[0052] 图12阐明Campenot室，其中体环境（细胞体）与轴突环境是分开的。
[0053] 图13显示轴突变性在Campenot室研究中定位并且无细胞凋亡的情况下进行，在 所述Campenot室研究中NGF撤除在含轴突的室中发生。通过微管蛋白免疫荧光显示变性。
[0054] 图14显示在图13阐明的基于Campenot室的测定中细胞体区室中没有变性迹象。
[0055] 图15显示在存在30 μ M SB415 (GSK抑制剂；GSKi)或15 μ M Act D (转录抑制剂； TXNi)的情况下，细胞体（左图）而非轴突（右图）受到保护免于局部变性。
[0056] 图 16 显示在存在 10 μ M AG555 (EGFR 抑制剂；EGFRi)或 30 μ M SB239 (p38 抑制剂； p38i)的情况下，暴露在抗NGF抗体中的轴突（右图）而非细胞体（左图）受到保护免于局 部变性。
[0057] 图17是这样的图像，其显示Campenot室中轴突变性的定量，其中在轴突（轴突） 或体环境（细胞）中存在或缺少（DMS0)15yM放线菌素 D(ActD)、30yM SB415286(SB415)、 ΙΟμΜ AG555或30μΜ SB239063(SB239)的情况下向轴突环境中加入抗NGF抗体。
[0058] 图18是基于来自此处描述的筛选的数据的模型。
[0059] 图19显示，当在Campenot室中从轴突区室去除NGF时，细胞体显得更小。
[0060] 图20显示轴突区室中NGF被剥夺的许多神经元具有增加的胱天蛋白酶-3切割， 并显示核凝缩。（神经元健康可能受膜染料DiI的影响）。
[0061] 图21是这样的图，其显示在细胞体或轴突区室中NGF撤除开始（t = 0)和NGF撤 除1、3、6、9和12小时后GSK3的活性（通过磷酸化GSK3 β的降低水平测定）。
[0062] 图22是这样的图，其显示在细胞体或轴突区室中NGF撤除开始（t = 0)和NGF撤 除1、3、6、9和12小时后JNK的活性（通过磷酸化JNK的增加水平测定）。
[0063] 图23显示当向细胞体区室中加入细胞体抑制剂（30 μ M SB415 (GSKi)和15 μ M Act D(TXNi))时，观察到具有膨体的大量