控释制剂施用给对象。在再一个实施 方式中，对象是哺乳动物。在再一个实施方式中，哺乳动物是人。在再一个实施方式中，对 象被进一步施用药物以治疗糖尿病症状。在再一个实施方式中，糖尿病是2型糖尿病。在 再一个实施方式中，脂蛋白颗粒或载脂蛋白包括Apo B、LDL-P、sdLDL、Apo A-I或其任何组 合。在再一个实施方式中，脂蛋白颗粒或载脂蛋白包括Apo B，并且对象中Apo B :Apo A-I 比减少。
[0112]
[0113] 本发明内有用的组合物处于适合施用给对象的形式，或组合物可进一步包括一种 或多种可接受的载体、一种或多种另外的成分或这些中的一些组合。葡甲胺可以以生理学 上可接受的盐的形式存在于组合物中，如与生理学上可接受的阳离子或阴离子组合，这在 本领域是众所周知的。
[0114] 在一个实施方式中，用于实施本发明的方法的组合物可被施用以递送lng/kg/天 和100mg/kg/天之间的剂量。在另一个实施方式中，用于实施本发明的组合物可被施用以 递送lng/kg/天和500mg/kg/天之间的剂量。
[0115] 本发明的组合物中的有效成分、可接受的载体和任何另外的成分的相对量取决于 治疗的对象的特性、大小和状况并进一步取决于组合物将被施用的途径而变化。通过实例， 组合物可包括0. 1%和100% (w/w)之间的有效成分。
[0116] 在本发明的方法中有用的组合物可被适当地发展用于吸入的、口的、直肠的、阴道 的、肠胃外的、局部的、经皮的、肺的、鼻内的、颊的、眼的、鞘内的、肠胃外的、静脉内的或另 一个施用途径。其它考虑的制剂包括含有有效成分的设计的纳米颗粒、脂质体制剂、重新包 封的红细胞、和基于免疫的制剂。施用途径（一种或多种）对技术人员是很明显的，并取决 于包括正被治疗的状况的类型和严重性、正被治疗的兽或人患者的类型和年龄等任何数目 的因素。
[0117] 本文描述的组合物的制剂可通过药理学领域中已知或将来发展的任何方法来制 备。一般而言，这样的制备方法包括以下步骤：将有效成分与载体或一种或多种其它助剂结 合，然后，如果需要或期望，将产物定型或包装成期望的单或多剂量单位。
[0118] 如本文所用，"单位剂量"是包括预设量的有效成分的组合物的个别量。有效成分 的量通常等于将施用给对象的有效成分的剂量或这样的剂量的方便的部分如，例如，这样 的剂量的一半或三分之一。单位剂量形式可以针对单个日剂量或多个日剂量之一（例如， 每天约1至4次或更多次）。当使用多个日剂量时，单位剂量形式对于每个剂量可以相同或 不同。
[0119] 虽然本文提供的组合物的描述主要涉及适合伦理上施用给人的无毒组合物，但是 技术人员将理解，这样的组合物通常适合施用给所有种类的动物。充分理解的是，修饰适合 施用给人的组合物以使组合物适合施用给各种动物，并且熟练的兽医药理学家可以利用， 如果有的话，仅仅普通的实验来设计和进行这样的修饰。本发明的组合物的施用考虑的 对象包括，但不限于，人和其它灵长类、哺乳动物一一包括商业上相关的哺乳动物如牛、猪、 马、绵羊、猫和狗。
[0120] 在一个实施方式中，组合物利用一种或多种可接受的无毒赋形剂或载体来配 制。在一个实施方式中，组合物包括有效量的葡甲胺和可接受的载体。可接受的载 体一一其是有用的一一包括，但不限于，甘油、水、盐水、乙醇和其它可接受的盐溶液如磷 酸盐和有机酸的盐。这些和其它可接受的载体的实例在Remington' s Pharmaceutical Sciences, 1991，Mack Publication Co. ,New Jersey 中被描述。
[0121] 载体可以是溶剂或分散介质，其含有，例如，水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇 和液体聚乙二醇等），其合适的混合物和植物油。适当的流动性可被保持，例如，通过利用涂 层如卵磷脂，在分散的情况中通过保持要求的颗粒尺寸，和通过利用表面活性剂进行。微生 物作用的防止可通过多种抗细菌和抗真菌剂来实现，例如，对羟苯甲酸类、三氯叔丁醇、苯 酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况中，优选组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠或多元 醇如甘露醇和山梨糖醇。可注射的组合物的延长的吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的 剂，例如，单硬脂酸铝或明胶而带来。
[0122] 制剂可与常规的赋形剂即，适合经口的、肠胃外的、鼻的、静脉内的、皮下的、肠的 或本领域已知的任何其它合适的施用方式的可接受的无毒有机或无机载体物质的混合物 而使用。制剂可被灭菌，并且如果期望，与助剂，例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化 剂、用于影响渗透压缓冲剂的盐、着色、调味和/或芳香物质等混合。期望时它们还可与其 它活性剂，例如，其它镇痛剂组合。
[0123] 如本文所用，"另外的成分"包括，但不限于，以下一种或多种：赋形剂；表面活性 剂；分散剂；惰性稀释剂；粒化和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐 剂；生理学上可降解的组合物如明胶；水性载体和溶剂；油状载体和溶剂；悬浮剂；分散或 润湿剂；乳化剂、缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真 菌剂；稳定剂；和可接受的聚合或疏水材料。可包括在本发明的组合物中的其它"另外的 成分"在本领域已知并被描述在例如Genaro, ed.，1985, Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. ,Easton, PA 中，其通过引用被并入本文。
[0124] 本发明的组合物可包括按组合物的总重量约0. 005%知2. 0%的防腐剂。防腐剂 用于在暴露于环境中的污染物的情况中防止腐败。按照本发明有用的防腐剂的实例包括， 但不限于，选自以下的那些：苄醇、山梨酸、对羟苯甲酸类、咪脲和其组合。特别优选的防腐 剂是约0. 5%至2. 0%苄醇和0. 05%至0. 5%山梨酸的组合。
[0125] 组合物优选包括抗氧化剂和螯合剂，其抑制化合物的降解。用于一些化合物的优 选的抗氧化剂是按组合物的总重量按重量计以约〇. 01%至〇. 3%的优选范围的ΒΗΤ、BHA、 α生育酚和抗坏血酸和更优选以0.03%至0.1 %范围的BHT。优选，螯合剂按组合物的总 重量按重量计以0.01%至0.5%的量存在。特别优选的螯合剂包括按组合物的总重量按重 量计以约0. 01 %至0. 20 %的重量范围和更优选以0. 02 %至0. 10 %范围的乙二胺四乙酸盐 (例如，乙二胺四乙酸二钠）和柠檬酸。螯合剂在螯合组合物中的金属离子中是有用的，其 可对制剂的贮存期限有害。虽然BHT和乙二胺四乙酸二钠分别是针对一些化合物的特别优 选的抗氧化剂和螯合剂，但是其可用其它合适的和等同的抗氧化剂和螯合剂替换，这将对 于本领域技术人员已知。
[0126] 液体悬浮液可利用常规的方法来制备以实现水性或油状载体中有效成分的悬 浮。水性载体包括，例如，水和等渗盐水。油状载体包括，例如，杏仁油、油状酯、乙醇、植 物油如花生、橄榄、芝麻或椰子油、分级的植物油和矿物油如液体石蜡。液体悬浮液可进 一步包括一种或多种另外的成分，该另外的成分包括，但不限于，悬浮剂、分散或润湿剂、 乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、调味剂、着色剂和甜味剂。油状悬浮液可进一步包括 增稠剂。已知的悬浮剂包括，但不限于，山梨糖醇糖浆、氢化食用脂、海藻酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、黄蓍树胶、金合欢树胶和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素。已知的分散或润湿剂包括，但不限于，天然存在的磷脂如卵磷脂，烯基氧化 物与脂肪酸、与长链脂肪族醇、与来自脂肪酸和己糖醇的部分酯、或与来自脂肪酸和己糖 醇酸酐的部分酯的缩合产物（例如，分别是聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳乙烯氧基鲸蜡醇 (heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙稀山梨糖醇单油酸醋和聚氧乙稀山梨聚糖单油 酸酯）。已知的乳化剂包括，但不限于，卵磷脂和阿拉伯胶。已知的防腐剂包括，但不限于， 甲基、乙基或正丙基对羟苯甲酸盐、抗坏血酸和山梨酸。已知的甜味剂包括，例如，甘油、丙 二醇、山梨糖醇、蔗糖和糖精。用于油状悬浮液的已知的增稠剂包括，例如，蜂蜡、硬石蜡和 鲸蜡醇。
[0127] 水性或油状溶剂中有效成分的液体溶液可以与液体悬浮液基本上相同的方式制 备，主要区别是有效成分溶解，而不是悬浮于溶剂中。如本文所用，"油状"液体是包括含碳 的液体分子的一种液体，并且其显示比水小的极性特性。本发明的组合物的液体溶液可包 括关于液体悬浮液描述的组分中的每种，应被理解为悬浮剂将不必需辅助溶剂中有效成分 的溶解。水性溶剂包括，例如，水和等渗盐水。油状溶剂包括，例如，杏仁油、油状酯、乙醇、 植物油如花生、橄榄、芝麻或椰子油、分级的植物油、和矿物油如液体石蜡。
[0128] 本发明的制剂的粉末和颗粒制剂可利用已知方法来制备。这样的制剂可直接施用 给对象，用于例如形成片剂，填充胶囊，或通过向其中加入水性或油状载体而制备水性或油 状悬浮液或溶液。这些制剂中的每种可进一步包括分散或润湿剂、悬浮剂和防腐剂中的一 种或多种。另外的赋形剂，如填充剂和甜味、调味或着色剂，也可包括在这些制剂中。
[0129] 本发明组合物还可以以水包油乳剂或油包水乳剂的形式被制备、包装或出售。油 相可以是植物油如橄榄或花生油、矿物油如液体石蜡、或这些的组合。这样的组合物可进一 步包括一种或多种乳化剂如天然存在的树胶如金合欢树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂如 大豆或卵磷脂磷脂，来自脂肪酸和己糖醇的组合的酯或部分酯如山梨聚糖单油酸酯，和这 样的部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。这些乳剂可还含有另外 的成分--包括，例如，甜味或调味剂。
[0130] 用化学组合物浸渍或涂布材料的方法在本领域已知，并包括，但不限于将化学组 合物沉积或结合到表面上的方法、在材料合成期间将化学组合物掺入到材料结构中的方 法（即，如用生理学上可降解的材料）、和将水性或油状溶液或悬浮液吸收到吸收材料中方 法，有或没有随后的干燥。
[0131] 施用/给药
[0132] 施用方案可影响构成有效量的因素。例如，治疗制剂可在本文考虑的状况中的任 何一个的诊断之前或之后施用给患者，或影响或改善本文考虑的生理功能中的任何一个。 进一步，几种分开的剂量，以及交错开的剂量可每天或连续地施用，或剂量可连续地输入， 或可以是弹丸注射。进一步，如治疗或预防情形的紧急所指示的，治疗制剂的剂量可按比例 增加或减少。
[0133] 本发明的组合物施用给患者，优选哺乳动物，更优选人，可利用已知的程序，以有 效治疗患者中本文考虑的状况的剂量和时期而进行。获得治疗效果需要的治疗化合物的有 效量可根据以下因素而变化，如利用的特定化合物的活性；施用时间；化合物的排泄速度； 治疗持续时间；与该化合物组合使用的其它药物、化合物或材料；正被治疗的患者状况的 状态、年龄、性别、重量、状况、一般健康和之前的医疗史，和本领域众所周知的类似的因素。 剂量方案可被调整以提供最适的治疗反应。例如，几种分开的剂量可每天施用，或如治疗情 形的紧急所指示的剂量可按比例减少。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制的实 例是约0. 01和50mg/kg的体重/每天。本领域普通技术人员将能够研宄相关因素和做出 关于治疗化合物的有效量的决定，而无需过度的实验。
[0134] 化合物可频繁地一天几次施用给动物，或其可不太频繁地施用，如一天一次、一周 一次、每两周一次、一月一次或甚至更不频繁，如每几个月一次或甚至一年一次或更不频 繁。应当理解，在非限制的实例中，每天给药的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每 3天、每4天或每5天施用。例如，每隔一天施用，每天5mg剂量可在周一开始，在周三施用 第一个随后的每天5mg剂量，在周五施用第二个随后的每天5mg剂量，等等。剂量频率对技 术人员来说是很明显的并且取决于任何数目的因素，如，但不限于，正被治疗的状况种类和 严重性、动物种类和年龄。
[0135] 该发明的组合物中有效成分的实际剂量水平可被改变以获得有效获得对特定患 者、组合物和施用方式期望的反应的有效成分的量，而对患者没有毒性。
[0136] 在【具体实施方式】中，配制以剂量单位形式的化合物用于容易施用和剂量的均匀性 是非常有利的。如本文所用的剂量单位形式指适合作为针对将被治疗的患者的单一剂量的 物理上离散的单位；每个单位含有计算的以与需要的载体结合产生期望的治疗效果的预设 量的治疗化合物。本发明的剂量单位形式由以下指示和直接取决于以下：(a)治疗化合物 的独特特性和将获得的特定的治疗效果，和（b)混合/配制用于患者中血小板活动过度治 疗的这样的治疗化合物领域中固有的限制。
[0137] 在一个实施方式中，本发明的组合物以每天一至五次或更多的剂量施用给患者。 在另一个实施方式中，本发明的组合物以以下的剂量施用给患者：包括，但不限于，每天一 次、每两天一次、每三天一次至一周一次、和每两周一次。对本领域技术人员来说是很明显 的是本发明的多种组合组合物的施用频率随着对象而改变，取决于许多因素一一包括但不 限于年龄、将被治疗的状况、性别、总的健康和其它因素。因此，本发明不应被解释为限于任 何特定的剂量方案和将施用给任何患者的精确的剂量和组合物将通过参加身体检查而决 定，考虑所有关于患者的其它因素。
[0138] 用于施用的本发明的化合物可以是以下范围：约1 μ g至约7, 500mg、约20 μ g 至约 7, OOOmg、约 40 μ g 至约 6, 500mg、约 80 μ g 至约 6, OOOmg、约 100 μ g 至约 5, 500mg、 约 200 μ g 至约 5, OOOrng、约 400 μ g 至约 4, OOOrng、约 800 μ g 至约 3, OOOrng、约 Img 至约 2, 500mg、约 2mg 至约 2, OOOrng、约 5mg 至约 1，OOOrng、约 IOmg 至约 750mg、约 20mg 至约 600mg、 约 30mg 至约 500mg、约 40mg 至约 400mg、约 50mg 至约 300mg、约 60mg 至约 250mg、约 70mg 至约200mg、约80mg至约150mg、和其间的任何和所有整体或部分增量。
[0139] 在一些实施方式中，本发明的化合物的剂量是约0. 5 yg至约5, OOOrng。在一些实 施方式中，用于本文描述的组合物的本发明的化合物的剂量是小于约5, OOOrng、或小于约 4, OOOrng、或小于约3, OOOrng、或小于约2, OOOrng、或小于约1，OOOrng、或小于约800mg、或小于 约600mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。相似地，在一些实施方式中，如 本文所描述的第二化合物的剂量是小于约l，〇〇〇mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小 于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约 50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于 约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约lmg、或小于约0. 5mg、和其任何和所有整体 或部分增量。
[0140] 在一个实施方式中，本发明涉及包装的组