一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制 剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着生活方式的改变和老龄化进程的加 速，我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严 重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。它的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及 多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负 担。
[0003] 治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶-IV(简称 DPP-4)抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分 解糖依赖性胰岛素释放肽-1(简称GLP-1)。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成， 增加GLP-I水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式 来降低血糖的目的。DPP-4抑制类药物作为治疗糖尿病的新药，包括西他列汀或其药用盐， 目前临床上主要使用其磷酸盐。
[0004] 专利文献CN200480017544. 3披露了西他列汀磷酸盐的单水合物晶型及其制备方 法。专利文献CN200480025043.X披露了西他列汀磷酸盐的无水晶型I型、III型和两者的 混合物及其制备方法，同时阐述了无水晶型I型、II型和III型之间互相转变的条件。上 述专利文献中说明了水合物晶型和无水晶型均可应用于II型糖尿病的治疗和预防。
[0005] 本发明人在使用现有技术制备西他列汀片时，遇到如下问题：1)采用粉末直接压 片法制备西他列汀片时，易发生严重的粘冲现象，导致片剂表面缺失不完整；2)采用干法 制粒压片法制备时，物料可压性差，且片剂的崩解时限大于8分钟，不利于药物的释放；3) 采用湿法制粒制备时，受制备工艺条件的影响，很可能导致药物晶型发生变化。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术的不足，本发明提供一种新的含有西他列汀或其药用盐的口服速释 制剂的制备方法。
[0007] 本发明提供的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其中，所述 口服速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：
[0008]
【主权项】
1. 一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，所述口服 速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：
所述制备方法包括以下步骤： (a) 非必须地，将所述粘合剂溶解于润湿剂中形成粘合剂溶液； (b) 将所述西他列汀或其药用盐和稀释剂混合均匀得到预混物； (c) 将上述预混物和上述粘合剂溶液或者润湿剂一起湿法制粒，将软材初筛分、干燥、 再筛分，得到颗粒； (d) 将上述颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，即得； 其中，所述西他列汀或其药用盐是水合物晶型时，所述润湿剂为水；所述西他列汀或其 药用盐是无水晶型时，所述润湿剂为乙醇。
2. 根据权利要求1所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特 征在于，所述西他列汀或其药用盐为磷酸西他列汀。
3. 根据权利要求2所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特 征在于，所述磷酸西他列汀的无水晶型为磷酸西他列汀晶型I。
4. 根据权利要求1或3所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法， 其特征在于， 所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的一种或多种； 所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种； 所述粘合剂溶液的重量百分比浓度为3%~15% ; 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种 或两种以上； 所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠，且两者的重量比为2:1~1:6。
5. 根据权利要求4所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特 征在于， 所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的两种，且第一种稀释剂和第二种 稀释剂的重量比例为1:5~5:1，优选为1:3~3:1，更优选为1:1 ; 所述粘合剂为聚维酮K30 ; 所述粘合剂溶液的重量百分比浓度为6%~8% ; 所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠； 所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠，且两者的重量比为1:1~1:3。
6. 根据权利要求1所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特 征在于， 所述初筛分使用0. 8~1. 5mm筛网；再筛分使用0. 8~2.Omm筛网； 所述干燥的温度为30~50°C，优选为35~45°C;干燥的时间为1~5小时，优选为 1~3小时，更优选为1~2小时； 步骤（b)中，所述混合于高剪切制粒机中进行，搅拌桨转速为180rpm，切割刀转速为 900~1500rpm，制粒时间小于等于10分钟； 步骤（d)中，所述混合的转数为50~300转，优选为100~200转；转速为10~20rpm。
7. 根据权利要求1或5所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法， 其特征在于，所述口服速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：
8. 根据权利要求1所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特 征在于，所述制备方法进一步包括以下步骤： (e) 配制包衣混悬液； (f) 将步骤（d)制得的片子用上述包衣混悬液包衣增重约3%。
9. 根据权利要求8所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特 征在于，所述包衣混悬液中的包衣材料为欧巴代，其重量百分比浓度为10~15%。
10. -种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，其特征在于，所述口服速释制剂 是采用权利要求1~9中任一项所述的制备方法制成的。
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法。所述口服速释制剂在制备过程中，所述西他列汀或其药用盐是水合物晶型时，所述润湿剂为水；所述西他列汀或其药用盐是无水晶型时，所述润湿剂为乙醇。本发明制备方法中的各个技术特征之间相辅相成、相互影响、协同作用，由此达到了活性成分的晶型在制剂制备前后不发生转变从而保证了治疗效果，同时显著提高了物料的可压性并明显地缩短崩解时限；并且有效解决了粘冲现象。
【IPC分类】A61K9-20, A61K31-4985, A61K9-36, A61P3-10, A61K47-32, A61K47-36, A61K47-38
【公开号】CN104771377
【申请号】CN201510177482
【发明人】徐国杰, 诸弘刚, 杨霖, 谭海松, 黄茵
【申请人】海南华益泰康药业有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年4月15日