包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物的制作方法
【专利说明】包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组 合物 发明领域
[0001] 本发明大体上涉及以全面且一致的方式在有需要的患者中通过施用在单位剂型 中包含至少一种双胍、至少一种他汀和至少一种另外的活性剂的固定剂量的组合疗法来减 小心脏代谢风险。
[0002] 发明背景
[0003] 心血管疾病（CVD)大体上包括冠状动脉疾病、脑血管疾病以及外周动脉疾病并且 为西方世界的发病率和死亡率的主要原因。（Brunzell等.Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk，Diabetes Care 200831 :811-822)。虽然在最近几 十年在治疗选项方面有显著的改进，但是冠状动脉疾病的首发症状特别表现为高达三分之 一的患者的突然死亡。同前（Id.)。因此，仍需要更好和更有效的干预选项来预防动脉粥样 硬化和/或一旦开始疾病过程就减小其发展速率。
[0004] 为了更有效地解决此迅速增长的公共健康问题，美国糖尿病协会和美国心脏病 学会基金会已开发并提出治疗称为高长寿风险的CVD的心脏代谢风险（CMR)。（Eckel 等.Preventing Cardiovascular Disease and Diabetes，Diabetes Care 200629 ： 1697-1699)。值得注意的是，心血管疾病和2型糖尿病的风险因素常常聚集，包括肥胖、胰 岛素抵抗、高血糖、异常脂蛋白血症以及高血压。当患者具有这些风险因素中的一种或多种 并且是身体上不活动或抽烟时，他们的心脏代谢风险甚至进一步增加。
[0005] 包括高甘油三酯、低HDL胆固醇以及增加的LDL的脂蛋白异常在患有CMR的患者 中是常见的发现。像这样，针对低LDL胆固醇施用治疗剂例如他汀类可以减小糖尿病患者 和具有其它CVD风险因素的非糖尿病患者的CVD事件的风险。然而，甚至在足够胆固醇降 低的情况下，用他汀类治疗的很多患者仍具有显著的CVD风险。（参见Brunell，同上）。因 此，仍明确需要更有效的疗法来更好地解决此多变且复杂的系列病症。
[0006] 已评价某些降血糖药如吡格列酮和格列美脲对糖尿病患者中的动脉粥样硬化斑 块形成的影响。潜望镜（PERISCOPE)研宄在糖尿病中比较吡格列酮与格列美脲；测量动脉 粥样硬化斑块体积并且随着时间进行测量。Nissen等，Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes" .JAMA 2008 299(13) :1561-73。格列美脲疗法随着时间具有0.73%的高度显 著的斑块体积发展。在比较中，吡格列酮具有-0. 16%斑块体积退化。然而，值得注意的是， 到目前为止，没有口福抗糖尿病药物显示减小心血管并发症的风险。同前。
[0007] 二甲双胍是用于在患有II型糖尿病的患者中进行血糖控制的常见处方药并且 也显示提高血清脂质，从而减少甘油三酯、游离脂肪酸、以及LDL-胆固醇并且适当增加 HDL-胆固醇。（Bailey&Turner Metformin.N Engl J Med. 1996 Feb 29 ;334(9)然而，不幸 的是，二甲双胍也产生显著的胃肠道并发症，这限制它对糖尿病患者本身的用途，并且在患 有由例如呼吸衰竭或心力衰竭引起的缺氧症状的患者中是另外禁忌的。此外，常规给药策 略需要从500mg bid至1000 mg bid逐渐增加剂量，每日最大剂量是2000mg，其中进一步增 加至多达3000mg/天，以实现适当的血糖控制，从而严格限制配方设计者将其与另外的活 性剂组合在固定剂量的组合疗法中的能力。到目前为止，已证明难以有效地将二甲双胍与 多种活性剂组合在相同的单剂量制剂中。
[0008] 那么清楚的是，仍需要通常减小心脏代谢风险并且特别用于治疗和/或预防心血 管疾病的更综合的方法。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供用于减小有需要的患者的心脏代谢风险和用于治疗和/或预防心血 管疾病、采用至少一种双胍、至少一种他汀和至少一种另外的活性剂的更综合和有效的组 合疗法。如本文所证明的，双胍如二甲双胍可使用延迟释放（DR)制剂施用来用于显著减少 胃肠道并发症，从而能够以单元药物组合物将双胍、他汀和其它活性剂的组合安全并有效 地施用给更广泛的患者群体。此外，并且明显地，甚至以本文所述和所要求的减小的剂量对 双胍进行每天一次的给药可获得全部治疗效力。
[0011] 涵盖用于本发明中的适合双胍包括例如二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍以及本文所 述的类似化合物。用于本发明的适合他汀或HMG-CoA还原酶抑制剂包括例如洛伐他汀、阿 托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀等。涵盖用于主题组合物 和方法的另外的活性剂包括例如抗高血压药和抗血小板剂以及利尿剂、胆汁酸螯合剂、肠 降血糖素增强剂和模拟物、口服抗糖尿病药、抗肥胖症药以及抗动脉粥样硬化药。
[0012] 用于本发明的适合抗高血压药包括例如e阻断剂（阿替洛尔、倍他洛尔、美托洛 尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔等）、a-1阻断剂（阿夫 唑嗪、阿罗洛尔、多沙唑嗪、吲哚拉明、莫西赛利、酚苄明、酚妥拉明、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛 新、特拉唑嗪、妥拉唑林、曲马唑嗪）、a-2激动剂（阿可乐定、溴莫尼定、可乐定、胍那苄、胍 法辛、洛非西定、甲氯压定、混合的a/0-阻断剂（布新洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔等）、钙通 道阻滞剂如二氢吡啶（氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼 莫地平、尼群地平等）和非二氢吡啶（地尔硫卓、维拉帕米等）、肾素抑制剂（阿利克仑）、 ACE抑制剂（卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群 多普利、贝那普利等）、血管紧张素II受体拮抗剂（坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙 坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦等）等。
[0013] 用于本发明的适合抗血小板药物包括例如环氧合酶抑制剂（乙酰水杨酸（阿司匹 林）、阿洛普令、卡巴匹林钙、吲噪布芬、三氟柳等）、ADP受体抑制剂（氯啦格雷、噻氯匹定、 替格瑞洛等）、磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑等）、腺再摄取抑制剂（双嘧达莫等）、血栓素 合成酶或受体抑制剂（吡考他胺，雷马曲班、特波格雷等）、阿那格雷、普拉格雷、氯克罗孟 等。
[0014] 用于本发明的适合利尿剂包括例如髓袢利尿药（布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托 拉塞米等）、噻嗪类利尿剂（依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪等）、噻嗪样利尿剂（吲 达帕胺、氯噻酮、美托拉宗等）、保钾利尿剂（阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯等）等。
[0015] 用于本发明的适合胆汁酸螯合剂包括例如考来烯胺、考来维仑、考来替泊等。
[0016] 用于本发明的适合肠降血糖素模拟物和增强剂包括例如肽类和非肽类GLP-I模 拟物（包括，例如，GLP-I受体的变构激活剂）、肽和非-肽PYY模拟物、肽和非肽类胃饥饿 素拮抗剂等。
[0017] 用于在主题组合物和方法中与二甲双胍组合使用的适合口服抗糖尿病药包括 例如磺酰脲类（格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列吡脲、格列喹酮、甲苯磺 丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、氨磺丁脲等）、非磺酰脲类（瑞格列奈、那格列奈 等）、噻唑烷二酮类（罗格列酮、吡格列酮、来格列酮、曲格列酮、环格列酮、达格列酮、萘 格列酮（netogl itazone)、恩格列酮等）、双PPAR激动剂（例如，阿格列扎、法格立他扎 (farglitazar)、莫格他挫、替格列扎、替米沙坦等）、二肽基肽酶-4抑制剂（维格列汀、 西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀（al Iogl iptin)、s印tagl iptin、黄连素等）、 钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2 (SGLT1或2)抑制剂（坎格列嘆、empagliflozin、达格列嘆 (dapagliflozin)、LX4211等）、氯茴苯酸类（那格列奈、瑞格列奈等）、a-葡糖苷酶抑制剂 (阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等）、GPR40、GRP120、GPR119、GPR41、GPR43的激动剂等。
[0018]用于本发明的适合抗肥胖症药包括例如奥利司他（Zenical)、氯卡色林 (Belviq)、西布曲明（Meridia，从大部分市场中退出）、利莫那班（Acomplia)、艾塞那肽 (Byett