用于治疗肥胖的大麻素受体拮抗剂/逆激动剂的制作方法

专利名称：：用于治疗肥胖的大麻素受体拮抗剂/逆激动剂的制作方法
技术领域：
：本发明提供大麻素受体拮抗剂/逆激动剂和其药物组合物以及使用其治疗肥胖、糖尿病和/或心脏代谢病症的方法。更特别地，本发明涉及使用吡唑治疗肥胖、糖尿病和/或心脏代谢病症的新方法。
背景技术：
：肥胖与脂肪组织(即体脂肪)、尤其是位于腹部区域的脂肪组织的总量的增加有关。在美国，肥胖已经达到流行性的比例。多年来肥胖的流行已经在所有种族群中稳定增长。来自疾病控制与预防中心以及国家卫生统计中心的最近的数据表明成年人群的66%超重(BMI，25.0-29.9)，31%肥胖(BMI，30-39.9)，还有5%过度肥胖(BMI，^40.0)。在6至19岁年龄的儿童中，32%超重而17%肥胖。这意味着124百万美国人在医学上超重，而其中44百万被认为是肥胖。肥胖造成每年超过300，000例死亡并且将很快超过烟草使用成为美国可预防的死亡的主因。肥胖是直接导致多种危险的共病的慢性疾病，所述共病包括2型糖尿病、心脏代谢疾病脂肪肝疾病、心血管疾病、炎性疾病、早衰以及一些形式的癌症。2型糖尿病，在成年人和儿童群体中具有逐渐增加的流行性的一种严重的并且威胁生命的病症，是美国目前第7大致死原因。由于超过80%的患有2型糖尿病的患者都是超重的，因此肥胖是发展2型糖尿病的最危险的因素。不断增加的临床证据表明控制2型糖尿病的最好的方法就是减少体重。最流行的治疗肥胖的非处方药苯丙醇胺和麻黄碱以及最流行的处方药芬氟拉明由于安全考虑而被撤出市场。目前批准的用于长期治疗肥胖的药物分为两类(a)CNS食欲抑制剂，例如西布曲明和利莫纳班，和(b)肠道脂肪酶抑制剂，例如奥利司他。CNS食欲抑制剂通过活化大脑中"饱中枢"和/或通过抑制大脑中"饥饿中枢"来减少进食行为。肠道脂肪酶抑制剂减少来自胃肠(GI)道的膳食脂肪的吸收。尽管食欲抑制剂和肠道脂肪酶抑制剂通过非常不同的机制起作用，但它们都具有通过减少到达系统循环的热量而减少体重的相同的总目的。不幸的是，这些间接治疗仅产生通常不能维持的不多的初始体重减少(与安慰剂相比大约5%)。治疗一年或两年后，大多数的患者回到或超过他们的初始体重。此外，大多数批准的抗肥胖治疗都产生使治疗复杂化并且影响患者的生活质量的不期望的并且常常危险的副作用。治疗有效性的缺乏，加上与螺旋形上升的肥胖流行，使得"肥胖的治疗"成为最大和最迫切的未满足的医疗需求之一。因此，存在对治疗或预防肥胖的改进的药物的开发的实际并持续的需求。内源性大麻素系统，由大麻素受体(CB1和CB2)和它们的内源配体(例如花生四烯酸乙醇酰胺，2-AG)组成，在食物摄入和能量代谢的控制中起到主要作用。CB1受体在大8脑(包括皮层、海马体、扁桃体、脑垂体和丘脑下部)中广泛表达。CB1受体也在许多外周器官和组织(包括甲状腺、肾上腺、再生器官、脂肪组织、肝、肌肉、胰腺和胃肠道)中被鉴定。CB2受体几乎仅位于免疫和血液细胞中[EndocrineReviews2006，27，73]。植物来源的大麻素激动剂A9-四氢大麻酚(Ag-THC)，大麻的主要心理成分，与CB1和CB2受体均结合。广泛报道A9-THC在人类和动物中增加食欲和食物摄入(摄食过量)。通过用选择性的Cbl受体阻滞剂(即CB1阻滞剂)(例如利莫纳班(SR141716A，Acomplia))预处理大大阻滞这一摄食过量作用，强有力地支持了CB1受体活化介导A9-THC的摄食过量作用)的观点，[EndocrineReviews2006，27，73]。在人类中，利莫纳班在肥胖患者中产生临床上有意义的体重减少。肥胖患者还经历了与肥胖有关的糖尿病和心脏代谢危险因素危险因素的改善，包括高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平增加和甘油三酯、葡萄糖和血红素Alc(HbAlc，对葡萄糖的累积暴露的标记物)水平减少。利莫纳班还产生已知为糖尿病和心脏疾病的危险因素危险因素的腹部脂肪累积的较大减少[Science2006，311，323]。总之，肥胖和心脏代谢危险因素的这些改善导致代谢性综合征流行的总体减少[Lancet2005，365，1389和NEJM2005，353，2121]。在患有2型糖尿病并且目前没有用其他抗糖尿病药物治疗的患者中，与安慰剂相比，利莫纳班显示显著改善血糖控制和体重，以及其他危险因素例如HDL和甘油三酉旨(InternationalDiabetesFederationWorldDiabetesCongress(国际糖尿病联合会世界糖尿病大会)，C即eTown,SouthAfrica,2006)。六个月的治疗后，与安慰剂组中0.3%的减少相比，HbAlc水平从7.9的基线值显著降低0.8%。这些结果与证明糖尿病和血脂异常的小鼠、大鼠和犬中的改善血糖和脂质控制的临床前研究相一致(PharmacologyBiochemistry&Behavior,2006，84，353;AmericanJournalofPhysiology,2003，284，R345;AmericanDiabetesAssociationAnnualMeeting,2007;文摘号0372-0R)。利莫纳班对糖尿病和心脏代谢危险因素例如高血压、胰岛素抵抗和升高的甘油三酯的有益作用不能仅通过饮食相关的体重减少来解释。例如，在获得20mg的利莫纳班的患者中，仅约50%的对甘油三酯、空腹胰岛素和胰岛素抵抗的有益作用可被解释为由于减少食物摄入的体重减少。这些结果暗示了CB1拮抗剂对葡萄糖和脂质代谢的直接药理作用以及对摄食过少(hypophagia)介导的体重减少后的代谢的间接影响[Science2006,311，323和JAMA2006，311，323]。总之，这些结果暗示了CB1拮抗剂可能在糖尿病、血脂异常、心血管病症(例如，动脉粥样硬化、高血压)以及肝脏病症(例如肝硬化、脂肪肝疾病)的治疗中有效，甚至在临床上不超重或肥胖的患者中。CB1受体是哺乳动物大脑中最丰富和广泛分布的G蛋白偶联的受体之一。据信CB1拮抗剂的食欲抑制性是通过与丘脑下部的CB1受体的相互作用(调节食物摄入)和与中脑缘区域的CB1受体的相互作用(食物的补偿性质)来介导的。然而，CB1受体在大脑(例如新皮层、海马体、丘脑、小脑和脑垂体)中的分布十分广泛，并且当在丘脑下部和中脑缘区域中与靶向的CB1受体相互作用以抑制食欲时，CB1拮抗剂同样接触在食欲控制中具有很小(如果有的话)作用的非靶向的CB1受体。与非靶向的受体的结合常常导致CNS药物的不想要的副作用[EndocrineReviews2006，27:73]。CB1阻滞剂利莫纳班和泰伦纳班产生精神上和神经上的副作用。这些包括抑郁情绪、焦虑、易怒、失眠、晕眩、头疼、癫痫和自杀行为。这些副作用是剂量相关的并且看起来在利莫纳班和泰伦纳班的最有效的体重减少剂量上是显著的(JAMA2006,311,323;CellMetabolism2008，7，68)。相同剂量范围的治疗效用(食欲抑制)和副作用的出现强烈暗示了两种作用都是通过在"靶向"和"非耙向"的脑区域中同时出现的CB1受体的拮抗作用介导的。脑透过性CB1阻滞剂在效用脑区域没有选择性地靶向CB1受体，同时忽略了在副作用脑区域中的CB1受体。CB1拮抗剂利莫纳班对体重、肥胖和糖尿病以及心脏代谢危险因素例如高血压、胰岛素抵抗和血脂的有益作用不能仅通过来源于CNS介导的食欲抑制的体重减少来解释[JAMA2006，311，323]。大约50%的益处似乎来源于与已知在代谢中起积极作用的外周组织中的CB1受体的相互作用。这些包括脂肪组织、肝、肌肉、胰腺和胃肠道。综上所述，非常需要找到有效的并且高选择性的具有有限的或没有包括情绪病症的CNS不良副作用的CB1受体阻滞剂。尤其需要找到优先靶向外周组织(例如脂肪组织、肝、肌肉、胰脏和胃肠道)中CB1受体而空余脑中CB1受体的化合物。这样，CB1阻滞剂的外周介导的有益作用应当保留，而CNS副作用应当被减少或消除。这应当提供新的机会以开发对预防或治疗肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管病症和/或肝脏病症的高脑透过性CB1阻滞剂的更安全的替代物。发明概述因此，在一个方面，本发明提供了为CBl受体拮抗剂/逆激动剂的新的吡唑啉或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明提供了新的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐形式。在另一方面，本发明提供了用于治疗肥胖、糖尿病(例如胰岛素抵抗、葡萄糖耐量不足、1型糖尿病和II型糖尿病)、血脂异常(例如升高的甘油三酯和低的HDL)、心血管病症(例如粥样动脉硬化和高血压)和/或肝脏病症(例如肝硬化和脂肪肝疾病)的新方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐形式。在另一方面，本发明提供了制备新的化合物的工艺。在另一方面，本发明提供了在治疗中使用的新的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明提供了新的化合物在制备用于治疗肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管病症和/或肝脏病症的药物中的用途。在下列详细描述的过程中将变得明显的这些和其他的目的已经通过发明人的如下发现而实现预期本发明要求保护的化合物或其药学上可接受的盐形式是有效的CB1受体阻滞剂。发明详述本文引用的所有参考文献通过引用全文并入本文。CB1阻滞剂是中性CB11受体拮抗剂和/或CB1受体逆激动剂。本发明基于如下发现CB1受体阻滞剂对包括肥胖、糖尿病和血脂异常的心脏代谢病症具有不能仅通过来源于CNS介导的食欲抑制的体重减少来解释的有益作用，并且这一作用至少部分通过在外周CB1受体处的相互作用来介导。为了这一目的，本发明提供了10被设计以优先靶向外周组织(例如脂肪组织、肝、肌肉、胰腺以及胃肠道)中的CB1受体而空余脑中的CB1受体的化合物。使用这些类型的化合物，CB1阻滞剂的外周介导的有益作用应当被保留，而CNS副作用应当被减少或消除。由于它们对穿透血脑屏障(BBB)无能或能力有限或由于它们参与主动运输系统，本发明的化合物已经被设计具有减少的CNS暴露，因此减少中枢介导的副作用(使用许多抗肥胖剂的潜在的问题)。期望外周限制的本发明的化合物将没有或具有非常有限的包括情感障碍、癫痫和自杀行为的CNS作用。因此，它们的外周介导的CB1拮抗性质应提供具有更大安全性的治疗剂。而且，如果在肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管病症和/或肝脏病症的治疗中所使用的药物的最大剂量由于CNS副作用(例如癫痫、抑郁、焦虑、自杀行为、行动障碍和多动症)而受到限制，那么这种药物中外周限制基团的加入将相对于系统循环中的浓度降低药物的脑浓度，由此提供增加治疗外周病症(例如肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管病症和/或肝脏病症)所使用的剂量的机会。增加的剂量可提供更大的治疗功效以及治疗作用的更迅速的开始。本发明提供新的化合物AA或者其立体异构体或药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中X、Y、X'和Y'独立地选自H、卤素、CF3、N02、C卜6烷基、C卜6烷氧基和苯基；V是H或(V6烷基；R"选自H、C卜6烷基、(CH2)。—6芳基和(CH2)。—6杂芳基;R'选自H、C卜6烷基和不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且由选自CF3、N02、(V6烷基、苄基、苯基、0H、卤素和(V6烷氧基的0-4个基团取代的5-7元环胺；环R'经由其氮原子与AA的酰胺氮连接；并且X、Y、X'、Y'、V、R'或R"中的至少一个由能够减少或限制化合物AA的CNS(脑)水平的基团适当地修饰或代替。[1]本发明还提供新的式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中L是C(=0)或S02;X和Y独立地选自H、卣素、C卜6烷基、N02、CF3、NR2、_CN、0(CH2)nCN、0R、C02R、(CH2)nC02R、0(CH2)nC02R、0CH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2、CH20(CH2)nP0(OR)2、NRa(CH2)mC02R、NRa(CH2)nP0(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02CH3、NRaCO(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基、CH20(CH2)n-苯基、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4-四P坐、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四P坐、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、CONRc2、(CH2)nCONRc2、0(CH2)nCONRc2、CH20(CH2)nCONRc2、NRa(CH2)mCONHRa、OCH2CH=CHCONRc2、CH2OCH2CH=CHCONRc2、NRaCH2CH=CHCONRc2、四唑、0(CH2CH20、R、其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、C02R、(CH2)nC02R、CONR、(CH2)nCONRc2、N02、NR2、OR、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代；X，和Y，独立地选自H、卣素、C卜6烷基、N02、CF3、NR2、_CN、0(CH2)nCN、OR、C02R、(CH2)nC02R、0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH2OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(0K)2、CH20(CH2)nP0(OR)2、NRa(CH2)mC02R、NRa(CH2)nP0(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02CH3、NRaCO(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基、CH20(CH2)n-苯基、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4-四P坐、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四P坐、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、CONRc2、(CH2)nCONRc2、0(CH2)nCONRc2、CH20(CH2)nCONRc2、NRa(CH2)mCONHRa、OCH2CH=CHCONRc2、CH2OCH2CH=CHCONRc2、NRaCH2CH=CHCONRc2、四唑、0(CH2CH20、R、其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、C02R、(CH2)nC02R、CONR、(CH2)nCONRc2、N02、NR2、OR、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代；A选自H、C卜6烷基、0H、C卜6亚烷基_0H、(CH2)mNRc2、(CH2)nCONRc2、(CH2)nNHCONRc2、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH》mC(0)C卜6烷基、(CH2)m_C3—6-环烷基、(CH上-杂芳基禾口(吼-芳基，其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、CONRe2、N02、NR2、OR、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代；NRa(CH2CH20)DR、SONH2、S02NRaCH3、C^N+R^V1、々芈NRa(CH2CH20)pR、SONH2、S02NRaCH3、C^N+R^V1、々AR，选自CR(CH20H)2、C(CH20H)3、(CH2)mCH(A)(CH2)mC0NRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)，H(CH2)mCH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)mC0NRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2),H(A)(CH2)迈CONH-(CH2)迈CH(A)(CH2)mC0NRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)迈CH=CH(CH2)nC0NRdR6、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONHCH2(CH(=NH)NH2)、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)m-四唑、(CH2)m-苯基_(CH2)mCONRdRe和(CH2)m-妣啶基_(CH2)mCONRdRe;条件是R'不是CH(A)(CH2)mCONH2、(CH2)m_苯基_(CH2)mCONH2和(CH2)m_妣啶R"选自H、(Ve烷基、(CH》。—6芳基和(CH2)。—6杂芳基，其中杂芳基经由碳原子连接；Z选自H、C卜6烷基、芳基、NR2、NRZ，、0R、_CN、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)mNHC(=NCN)NH2、0CH2CH=CHC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2、CH20(CH2)nP0(OR)2、0(CH2)nC6H4C02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、C02R、(CH2)nC02R、C0NRc2、(CH2)nCONRc2、0(CH2)nCONRc2、CH20(CH2)nCONRc2、OCH2CH=CHC0NRc2、CH20CH2CH=CHC0NRc2禾P(CH2)mS03R;Z，选自CH(A)(CH2)mC02R、CH(A)(CH2)mC0NRc2、CH(A)(CH2)迈CONH-CH(A)(CH2)mC02R、CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)迈CONH-CH(A)(CH2)mC02R、CH(A)(CH2)迈CONH-CH(A)(CH2)mC0NRc2、CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)mC0NH_CH(A)(CH2)mC0NRc2、(CH2)m-苯基_(CH2)mC02R、(CH2)m-妣啶基_(CH2)mC02R、(CH2)m-苯基_(CH2)mC0NRc2禾P(CH2)m-吡啶基_(CH2)mC0NRc2;Q选自N、-N+-0—、CH和CQ，;Q"选自NH、NZ、0和S，条件是Z与和其连接的N不形成N_N或N_0键；Q，选自H、C02R、(CH2)nC02R、CH20(CH2)nC02R、CH20CH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nP0(0R)2、C0NRc2、(CH2)nCONRc2、CH20(CH2)nCONRc2、CH2OCH2CH=CHC0NRc2禾P(CH2)m四唑；V选自H、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、CFy芳基、CH20H、CH20(CH2CH20)PR、(CH2)迈CN、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=CHN02)NH2、(CH2)nNHC(=NCN)NH2、(CH2)mC0NRc2、(CH2)mC0NRaCH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mC0NRa(CH2)m-苯基_(CH2)mC02R、(CH2)mC0NRa(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑、CH20(CH2)nC0NRc2、CH2NRa(CH2)nCONRc2、CH^+R^V1和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R独立地选自H和(V6烷基；Ra独立地选自H、(V6烷基、C2—6烯基和C2—6炔基；Rb独立地选自0—、C卜6烷基、C3—6烯基和C3—6炔基；Re独立地选自H、0H、C卜6烷基和C3—6烯基；Rd独立地选自H、0R、(V6烷基、C3—6烯基、(V6亚烷基_0H、CR(CH20H)2、C(CH20H)3、(CH丄-吡咯烷基、(CH丄-哌啶基、(CH丄-哌嗪基、(CH2)m-吗啉基、(CH丄-芳基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基由0-2个Z取代并且芳基由选自CFp卤素、C卜4烷基、-CN、CONRc2、N02、NR2、OR、NHC02R、NHC02NHR、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代；Re独立地选自H和C卜6烷基；V1是抗衡离子，条件是当Rb是0—时V1不存在；m选自0、1、2、3和4;n选自1、2、3和4;并且p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12;条件是当V是CH20H时，那么R，不是CR(CH20H)2禾口C(CH20H)3;并且当V是H或C卜6烷基并且R"是H或C卜6烷基时，那么R'不是CH(A)(CH2)mC0NRe2。在另一个实施方案中，本发明提供新的式I的化合物，其中R，选自H、C卜6烷基、CH(A)(CH2)mC0NH2、CH(A)(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mC0NH2、(CH2)m-妣啶基-(CH2)mC0NH2、(CH2)迈-苯基-(CH2)mC(=NH)NH2和(CH2)迈-妣Zr(H2)n啶基_(CH2)m(CN)NH2或、q^条件是(a)A选自C卜6亚烷基_0H、(CH2)mNRc2、(CH2)nC0NRc2、(CH2)nNHC0NRc2和(CH2)mC(=NH)NH2;禾口/或(b)Z选自NRZ'、(CH2)迈NHC(=NH)NH2、(CH2)迈NHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、C0NRc2、(CH2)nC0NRc2、0(CH2)nC0NRc2、CH20(CH2)nC0NRc2、0CH2CH=CHC0NRc2、CH20CH2CH=CHC0NR和(CH2)mS03R，其中Z中的NRe2基团中的至少一个Re不是H和C卜6烷基。[2]本发明还提供了新的式II的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐[3]本发明还提供了新的式Ila的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的Zf(CH2)nq<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>[4]本发明还提供了新的式II的化合物，其中X禾口Y3虫立t也选自H、卣素、C卜4焼基、CF3、一CN、N02、NR2禾口OR;X'和Y'独立地选自H、卣素、C卜4烷基、CF3、_CN、N02、NR2和OR;Z选自(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、0CH2CH=CHC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2、CH20(CH2)nP0(OR)2、0(CH2)nC6H4C02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、(CH2)mC0NRc2、0(CH2)nC0NRc2、CH20(CH2)nC0NRc2、0CH2CH=CHC0NR和CH20CH2CH=CHC0NRc2;Z选自(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、0CH2CH=CHC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2、CH20(CH2)nP0(OR)2、0(CH2)nC6H4C02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、C02R、(CH2)nC02R、C0NRc2、(CH2)nC0NRc2、0(CH2)nC0NRc2、CH20(CH2)nC0NRc2、0CH2CH=CHC0NR和CH20CH2CH=CHC0NRc2;Q选自N、-N+-0—禾卩CH;V选自H、C卜6烷基、C2—6烯基、CFy芳基和(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；禾口n选自1和2。[5]本发明还提供了新的式II的化合物，其中X和Y独立地选自H、卣素、C卜6烷基、N02、CF3、NR2、0R、_CN、0(CH2)nCN、C02R、(CH2)nC02R、0(CH2)nC02R、0CH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2、CH20(CH2)nP0(OR)2、NRa(CH2)mC02R、NRa(CH2)nP0(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02CH3、NRaCO(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基、CH20(CH2)n-苯基、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4-四P坐、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四P坐、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、CONRc2、(CH2)nCONRc2、0(CH2)nCONRc2、CH20(CH2)nCONRc2、NRa(CH2)mCONHRa、OCH2CH=CHCONRc2、CH2OCH2CH=CHCONRc2、NRaCH2CH=CHCONR;四唑、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)PR、SONH2、S02NRaCH3，其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、C02R、(CH2)nC02R、CONRc2、(CH2)nCONRc2、N02、NR2、OR、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代;X，禾口Y，3虫立t也选自H、卣素、C卜4焼基、一CN、N02、NR2禾口OR;Z选自H、C卜4烷基和芳基；Q选自N禾PCH;V选自H、C卜4烷基、芳基和(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；并且n选自1和2。[6]本发明还提供了新的式II的化合物，其中X禾口Y3虫立t也选自H、卣素、C卜4焼基、_CN、N02、NR2禾口OR;X，和Y，独立地选自H、卣素、C卜6烷基、N02、CF3、NR2、_CN、0(CH2)nCN、0R、C02R、(CH2)nC02R、0(CH2)nC02R、0CH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2，CH20(CH2)nP0(OR)2、NRa(CH2)mC02R、NRa(CH2)nP0(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02CH3、NRaC0(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基、CH20(CH2)n-苯基、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4-四P坐、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四P坐、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、C0NRc2、(CH2)nC0NRc2、0(CH2)nC0NRc2、CH20(CH2)nC0NRc2、NRa(CH2)mC0NHRa、0CH2CH=CHC0NRc2、CH20CH2CH=CHCONRc2、NRaCH2CH=CHC0NRc2、四唑、0(CH2CH20)pR、NRa(CH2CH20)pR、SONH2和S02NRaCH3，其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、C02R、(CH2)nC02R、CONRc2、(CH2)nCONRc2、N02、NR2、OR、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代;Z选自H、C卜4烷基和芳基；Q选自N、-N+-0—禾卩CH;V选自H、C卜4烷基、芳基、(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；n选自1和2;以及p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。[7]本发明还提供了新的式II的化合物，其中X禾口Y3虫立t也选自H、CF3、卣素、C卜4焼基、一CN、N02、NR2禾口OR;X，禾口Y，3虫立t也选自H、CF3、卣素、C卜4焼基、一CN、N02、NR2禾口OR;Z选自H、C卜4烷基和芳基；Q选自N禾口CH;V选自CH20H、CH20(CH2CH20)pR、(CH2)mCN、(CH2)mC0NRc2、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=CHN02)NH2、(CH2)nNHC(=NCN)NH2、(CH2)mC0NRaCH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mC0NRa(CH2)m-苯基-(CH2)mC02R、(CH2)mC0NRa(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑、(^20(CH2)nC0NRc2、CH2NRa(CH2)nC0NRc2、CHXR1^1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>V'选自Cl—和Br—、条件是当Rb是0—时V'不存在；Rb独立地选自0—、C卜4烷基、C3—4烯基和C3—4炔基；A选自H、Q—4烷基和(CH2)m—芳基，其中每个芳基任选地由选自C&、卤素、(V4烷基、-CN、C0NRc2、N02、NR2和OR的0-1个基团取代;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；m选自0、l禾卩2;n选自1禾P2;并且p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。[8]本发明还提供了新的式I的化合物，其中X禾口Y3虫立t也选自H、CF3、卣素、C卜4焼基、一CN、N02、NR2禾口OR;X，禾口Y，3虫立t也选自H、CF3、卣素、C卜4焼基、一CN、N02、NR2禾口OR;R，选自CR(CH2OH)2、C(CH2OH)3、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)迈CH(A)(CH2)mCONRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)迈CH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)mCONRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)m-四唑、(CH2)m-苯基_(CH2)mCONRdRe和(CH2)m-妣啶基_(CH2)mCONRdRe;条件是R'不是CH(A)(CH2)mCONH2、(CH2)m_苯基_(CH2)mCONH2和(CH2)m-妣啶基-(CH2)mCONH2;A选自(V6烷基、OH、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)20H、CH(OH)CH(CH3)2、CH2C(OH)(CH3)2、(CH2)nNHCONRc2、(CH2)nCONRc2、(CH2)m_C3—6-环烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基，其中每个芳基、苯基和杂芳基任选地由选自CF3、卤素、C卜4烷基、-CN、CONR、N02、NR2和OR的0-1个基团取代；V选自H、C卜4烷基、芳基和(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基；以及m选自0、l禾口2。在另一个实施方案中，本发明提供新的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。在另一个实施方案中，本发明提供在患者中调节CB1受体(例如外周CB1受体)活性的新方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗由外周CB1受体不适当的活化所表征的疾病的新方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。在另一个实施方案中，本发明提供治疗患者中由CB工受体介导的疾病的新方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，疾病是由外周CB工受体介导的。在另一个实施例中，被阻滞的CB工受体是外周受体。在另一个实施方案中，本发明提供治疗疾病的新方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中所述疾病选自肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管病症、肝脏病症和其组合。在另一个实施方案中，糖尿病病症选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足和胰岛素抵抗。在另一个实施方案中，血脂异常病症选自不期望的血脂水平，包括升高的LDL和甘油三酯水平和降低的HDL水平。在另一个实施方案中，心血管病症选自动脉粥样硬化、高血压、中风和心脏病发17作。在另一个实施方案中，肝脏病症选自肝硬化和脂肪肝疾病。在另一个实施方案中，本发明提供治疗肥胖的共病的新方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。在另一个实施方案中，所述共病选自糖尿病、血脂异常、代谢综合征、痴呆、心血管和肝脏疾病。在另一个实施方案中，所述共病选自高血压、胆囊疾病、胃肠道病症、月经不调、变性关节炎、静脉瘀血性溃疡(venousstatisulcers)、肺低通气综合征、睡眠呼吸暂停、打鼾、冠心病、动脉硬化疾病、假性脑瘤、事故倾向性、增加的手术风险、骨关节炎、高胆固醇、以及卵巢、子宫颈、子宫、乳腺、前列腺和胆囊的恶性肿瘤的增加的发生率。在另一个实施方案中，本发明还提供了通过施用本发明的化合物预防或逆转哺乳动物中脂肪组织的累积的方法。通过预防或逆转脂肪组织的累积，期望本发明的化合物减少肥胖的发生率或严重度，由此减少相关共病的发生率或严重度。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的用于制备治疗肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管病症、肝脏病症和其组合的药物的用途。本发明可以不背离其精神或必要特性的其他特定形式被具体实现。本发明包括本文提到的本发明的方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其他实施方案组合用来描述另外的实施方案。还应当理解，实施方案的每个单独的元素预期作为其自身独立的实施方案而被单独地采用。而且，实施方案的任何元素意与来自任何实施方案的任何和所有其他元素组合以描述另外的实施方案。n除非另外说明，存在于本申请的定义中提供的实例是非包含性的。它们包括但不限于所列举的实例。本文所描述的化合物可具有不对称中心、几何中心(例如双键)或两者。除非特别指出具体的立体化学的或异构的形式，结构的所有手性的、非对映异构的、外消旋的形式和所有几何异构的形式为预期的。含有不对称取代的原子的本发明的化合物可以旋光或外消旋的形式分离。本领域中熟知如何制备旋光形式，例如通过外消旋形式的拆分，通过从旋光的起始原料合成或通过使用手性辅剂。烯烃、C=N双键或其他类型的双键的几何异构体可存在于本文描述的化合物中，并且所有这种稳定的异构体被包括在本发明内。特别地，本发明的化合物的顺式和反式几何异构体也可存在并且可被分离为异构体的混合物或分离的异构的形式。制备本发明的化合物所使用的所有工艺和其中制得的中间体被认为是本发明的一部分。所显示或描述的化合物的所有互变异构体也被认为是本发明的一部分。"烷基"和"亚烷基"包括具有指定数目碳原子的所有支链和直链的饱和脂肪族烃基团。例如，C卜e烷基包括Q、C2、C3、C;、C5和Ce烷基基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。"烯基"包括以具有可存在于沿链的任何稳定点的一个或多个不饱和的碳-碳键的直链或支链构型的指定数目的烃原子，例如乙烯基和丙烯基。C2—6烯基包括C2、C3、C4、C5和c6烯基基团。"炔基"包括以具有可存在于沿链的任何稳定点的一个或多个碳-碳三键的直链或支链构型的指定数目的烃原子，例如乙炔基和丙炔基。C2—6炔基包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团。"环烷基"包括饱和的环的形式的指定数目的烃原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C3—8环烷基包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基基团。"环胺"是其中环的一个碳原子被氮原子代替的烃环。环胺可以是不饱和的、部分饱和的或完全饱和的。环胺还可是双环的、三环的和多环的。环胺的实例包括吡咯烷和哌啶。"卤代"或"卤素"是指氟代、氯代、溴代和碘代。"抗衡离子"被用于表示小的，带负电的物质，例如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐和硫酸盐。基团"CeH/，代表亚苯基。"芳基"代表任何稳定的6、7、8、9、10、11、12或13元单环、双环或三环的环，其中如果存在不止一个环，至少一个环是芳香族的。芳基的实例包括芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。"杂芳基"是指为芳香族的并且由碳原子和独立地选自由N、0和S组成的组的1、2、3或4个杂原子组成的任何稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环或三环的杂环的环。如果杂芳基基团是双环的或三环的，那么两个或三个环中的至少一个必须包含杂原子，尽管两个或所有三个可每个包含一个或多个杂原子。如果杂芳基基团是双环的或三环的，那么环中仅一个必须是芳香族的。N基团可以是N、NH或N-取代基，取决于所选的环以及取代基是否被列举。氮和硫杂原子可任选地被氧化(例如S、S(0)、S(0^和N-0)。杂芳基环可在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子与其侧基连接。如果所得的化合物是稳定的，本文描述的杂芳基环可在碳原子上或在氮原子上被取代。杂芳基的实例包括吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-l，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑基、1H-喷唑基、假喷哚基(indolenyl)、喷哚啉基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟基喷哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、吡喃基、吡嗪基、妣唑基、哒嗪基、妣啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pridyl)、嘧啶基JH-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、l，3，4-三唑基和咕吨基。"哺乳动物"涵盖通常处于医疗护理下的温血哺乳动物(例如人类和驯养的动物)。哺乳动物的实例包括猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物和人类以及仅人类。"治疗(Treating)"或"治疗(treatment)"涵盖哺乳动物中疾病状态的处理并包括(a)预防哺乳动物中疾病状态的发生，尤其是，当这种哺乳动物易患有疾病状态但仍未被确诊为患有它时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即导致疾病的消退，直至达到所期望的终点。"药学上可接受的盐"是指所公开的化合物的衍生物，其中，通过制备其酸盐或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的矿物酸盐或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱或有机盐以及类似物。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机或有机酸所形成的母体化合物的常规的无毒的盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒的盐包括但不限于衍生自无机和有机酸的那些，所述无机和有机酸选自1，2_乙烷二磺酸、2_乙酰氧基苯甲酸、2-羟乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、二碳酸(bicarbonicacid)、碳酸、拧檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、甘醇酸、乙醇酰对氨基苯基砷酸(glycollyarsanilicacid)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinicacid)、海巴酸(hydrabamicacid)、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、n即sylicacid、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、丹宁酸、酒石酸和甲苯磺酸。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱或酸部分的母体化合物合成。通常这种盐可通过将这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物中反应来制备；通常非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是有用的。适合的盐的列表可在Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药学)，第18版，MackPublishingCompany,Easton，PA，1990，第1445页中找到。"治疗有效量"包括当单独或组合施用时有效治疗肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、肝脏疾病或本文所列的另一种适应症的本发明的化合物的量。"治疗有效量"还包括有效治疗预期适应症的要求保护的化合物的组合的量。化合物的组合可是协同组合。如例如Chou和Talalay，Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55所描述的，当组合施用时化合物的作用比作为单一的剂单独施用时化合物的加和作用更大时，协同发生。通常，协同作用在化合物的次佳的浓度被最清楚地显示。从较低的细胞毒性来讲，协同可以是与单独的组分相比增加的作用或一些其他的有益的组合作用。肥胖被定义为具有30或以上的体重指数(BMI)。所述指数是个体的体重相对于高度的量度。BMI通过用体重(以千克计)除以高度(以米计)的二次方来计算。正常和健康的体重被定义为具有20和24.9之间的BMI。超重被定义为具有BMI>25。肥胖在美国已经达到流行比例，具有44百万肥胖的美国人并且另外八千万被认为是医学上超重的。肥胖是被表征为由脂肪组织尤其是位于腹部区域的脂肪组织的过度累积所导致的病况的疾病。期望通过减少超重或肥胖患者的脂肪组织的量并由此将他们的总体重减少至对于他们的性别和身高来说正常范围内来治疗超重或肥胖患者。这样，他们的共病例如糖尿病和心血管疾病的风险将被减少。还期望防止正常体重的个体累积另外的、过度的脂肪组织，有效地将他们的体重维持在BMI<25，并且预防共病的发展。还期望控制肥胖，有效地预防超重和肥胖个体累积另外的、过度的脂肪组织，减少使他们的共病进一步恶化的风险。2型糖尿病或糖尿病2型或(之前称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成人型糖尿病)是代谢病症，其主要由胰岛素抵抗、相对的胰岛素缺乏和高血糖表征。糖尿病的世界卫生组织定义支持有症状时仅升高的葡萄糖读数，无症状时两种情况升高的值空腹血糖>7.0mmo1/1(126mg/dl)或葡萄糖耐量测试口服后两小时血糖^11.lmmol/1(200mg/dl)。2型糖尿病在发达国家迅速增加并且有证据表明未来几年世界大部分剩余地区将遵循这一模式。CDC已经将该增力口表征为流行性(Diabetes,Atlanta:CentresforDiseaseControl(糖尿病，亚特兰大疾病控制中心)，Atlanta，报告第2007-05-24号)。此外，尽管这种疾病通常主要在超过40岁的成年人中发现(相对于糖尿病1型)，其目前越来越多地在儿童和青少年中出现，增长被认为与这一年龄群中增加的肥胖的比率有关。胰岛素抵抗意指当胰岛素存在时，体细胞未适当响应。不像胰岛素依赖型糖尿病(1型)，胰岛素抵抗通常是"受体后"的，意味着这是胰岛素响应细胞的问题而不是胰岛素生产的问题。目前，2型糖尿病具有未知的病因(即起因)。所有北美糖尿病病例的约90-95%是2型而超过65岁的人群的20%患有2型糖尿病(Nature,2001，414，6865)。糖尿病影响全世界超过一亿五千万的人口并且这一数字有望在2025年加倍。2型糖尿病中的约55%是肥胖的-慢性肥胖导致增加的胰岛素抵抗，其可发展为糖尿病(Morbidity和MortalityWeeklyR印ort2008，53，1066)。2型糖尿病常常伴有肥胖、高血压、升高的胆固醇(混合型高脂血症)并且与常常称作代谢综合征(其还被称为X综合征、Reavan综合征或CHAOS)的病况有关。有几种适用于2型糖尿病的药物，包括增加组织胰岛素敏感度的二甲双胍、噻唑二烷酮、干扰一些含有葡萄糖的营养品的吸收的a-葡萄糖苷酶抑制剂、和必须注射使用的肽类似物。血脂异常是血液中脂质和/或脂蛋白的异常水平的存在。脂质(脂肪分子)在蛋白囊中运输，并且脂质的密度和蛋白的类型决定颗粒的命运及其对代谢的影响。脂质和脂蛋白异常在一般人群中是非常常见的并且由于胆固醇(脂质物质中最临床相关的一个)对动脉粥样硬化的影响而被认为是心血管疾病的非常可缓和的危险因素。此外，一些形式可易患急性胰腺炎。在西方社会，大多数的血脂异常是高脂血症，也就是说常常由于饮食和生活方式而引起的血液中脂质的升高。胰岛素水平的长期升高也可导致血脂异常。最普遍的高脂血症包括由升高的胆固醇(通常是LDL)表征的高胆固醇血症、由升高的甘油三酯(TG)表征的高甘油三酯血症、由升高的脂蛋白表征的高脂蛋白血症、由升高的乳糜微粒表征的高乳糜微粒血症以及由升高的LDL和甘油三酯表征的混合型高脂血症。血液中脂质和/或脂蛋白的水平的异常减少也可发生。这些包括由较低的胆固醇(通常高密度的脂蛋白或HDL)表征的低胆固醇血症和由较低的13脂蛋白表征的13脂蛋白血症。血脂异常促进动脉粥样硬化的发展。致因可以是原发(遗传的)或继发的。诊断通常是通过测量总胆固醇、IG和单独的脂蛋白的血浆水平。治疗是饮食变化、运动和降低脂质的药物。脂质水平和心血管风险之间可能存在线性相关，因此许多具有"正常"胆固醇水平的人从实现还要更低的水平而获益。正常和异常的脂质水平已经被定义于ThirdR印ortofExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(检测、评估和治疗成人中高血胆固醇的专家组的第三次报告).NationalInstitutesofHealth,NationalHeart,Lung，andBloodInstitute,2001。对血脂异常来说选择的治疗是生活方式变化，包括饮食和运动。药物是当生活方式变化无效时的下一步骤。降低脂质的药物包括他汀类、烟酸、胆汁酸螯合剂、贝特类、胆固醇吸收抑制剂和组合治疗(即烟酸和他汀)。这些剂不是没有不良作用，包括清除和损害葡萄糖耐量(烟酸)、胃气涨、反胃、腹部绞痛和便秘(胆汁酸螯合剂)。胆汁酸螯合剂还可增加TG，因此在患有高甘油三酯血症的患者中禁止它们的使用。贝特类当与他汀类一起使用时加强肌肉毒性并且可在患有高TG的患者中增加LDL。药物通过穿过血脑屏障(BBB)从系统循环进入CNS。BBB是高度专化的"守门者"，其通过防止许多潜在有害物质从系统循环进入CNS来保护大脑。已知很多关于BBB和被运输穿过其的化合物所需的物理_化学特性。不穿越BBB进入CNS或容易通过运输机制消除的药物(J.ClinInvest.1996,97，2517)是文献中已知的并且由于它们不能产生药理作用所必需的脑水平而具有低的CNS活性。BBB具有至少一种在药物于CNS中累积之前将其去除的机制。位于BBB质膜中的P-糖蛋白(P-gp)可通过跨膜的运输影响许多药物的脑透过性和药理活性。一些药物在脑中的累积的缺乏可由它们通过位于BBB中的P-gp从脑主动去除来解释。例如，临床上用于止泻的典型阿片类药物洛哌丁胺由P-gp从脑主动去除，由此解释其阿片剂样的CNS作用的缺乏。另一个实例是多潘立酮，参与P-gp运输的多巴胺受体阻滞剂(J.Clin.Invest.1996，97，2517)。而穿越BBB的多巴胺受体阻滞剂可被用来治疗精神分裂症，易于清除的多潘立酮可被用于预防呕吐，而不具有产生不良CNS作用的可能性。除了上文的化合物，具有阻滞或预防BBB穿透或有助于参与主动消除过程的结构特征的剂已经在许多类疗法中被鉴定。这些包括抗组胺剂(DrugMetab.Dispos.2003,31，312)、P-肾上腺素能受体拮抗剂(Eur.J.Clin.Pharmacol.1985，28，增刊21;Br.J.Clin.Pharmacol.，1981，11，549)、非核苷酸反转录酶抑制剂(NNRTIs，J.Pharm.Sci.，1999,88，950)和阿片样物质拮抗剂。已经关于后一组在胃肠道中的活性对它们进行测试。这些外周选择性的阿片样物质拮抗剂在不同美国专利中被描述为用于在哺乳动物中治疗非-CNS病变，尤其是胃肠道的那些[参见US5，260，542、US5，434，171、US5，159，081和US5，270，238]。其他类型的非脑透过性的化合物可通过分子内电荷的产生来制备。因此，向药物莨菪碱或阿托品的叔胺官能度加入甲基基团，与母体分子不同，防止它们通过正电荷的存在而穿过BBB。然而，新的分子(甲基莨菪碱和甲基阿托品)保留了它们全部的抗胆碱能药理特性。这样，这些药物还可被用于治疗外周疾病，而不用考虑不良的CNS作用。季铵化合物甲基纳曲酮也被用于预防和/或治疗与阿片样物质施用相关的阿片样物质诱导的胃肠道副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,300，118)。大麻素受体阻滞剂的抗肥胖活性可能部分由非CNS机制介导的发现可使其有益于本发明的化合物为外周限制的(即不具有或具有有限的穿过BBB的能力或容易通过主动运输系统从脑清除)。可以期望本发明的化合物为外周限制的，其反过来将不产生或产生非常有限的CNS作用。提供外周介导的抗肥胖、抗糖尿病或抗血脂异常特性的化合物应产生具有较大安全性的治疗剂。可期望的是本发明的化合物当以治疗有效量施用时没有或有非22常有限的CNS作用。还可期望的是CNS作用的缺乏是本发明的化合物当以治疗有效量施用时具有最小的脑浓度的结果。在本上下文中，最小的脑浓度意指太低而对于CNS适应症的治疗来说不是治疗上有效的或太低而不能产生显著的或可测量的有害的或不期望的副作用或两者的水平。利莫纳班(化合物AA，X=H;Y、X，和Y，=CI;V=CH3;Z=H;Q=N;并且n=2)是穿过BBB并且显示治疗肥胖的药物。在化合物AA中，R、R'、R"、XJ、V和Z中的一个是能够减少或限制化合物AA的CNS活性的基团。被减少或限制的CNS活性通过R、R'、R"、X、X1、V和Z中的至少一个是相对于利莫纳班的穿过BBB的能力限制化合物AA穿过BBB的能力或使其以大于利莫纳班的速度从脑中主动去除的基团来发生。存在于脑中的化合物AA的量的实例可以包括当以相同的剂量施用时(a)低于利莫纳班从50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至100%，(b)低于利莫纳班从90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至100%和(c)低于利莫纳班从98、99至100%。本发明的化合物预期为大麻素受体拮抗剂或逆激动剂(例如具有《lOyM的活性)。逆激动剂是不仅阻滞内源激动剂对受体的作用还表现出其自身通常与激动剂所显示活性的相反的活性的化合物。逆激动剂也有效抗具有无需与它们的配体相互作用的固有活性(也称为组成型活性)的某些类型的受体(例如特定组胺受体/GABA受体)。治疗肥胖的大多数方法依赖于通过食物摄入的降低(例如西布曲明)或通过脂肪吸收的抑制(例如奥利司他)的能量摄入的显著减少。在本发明中，可以在不存在食物摄入的显著减少的情况下减少脂肪组织。体重减少作为本发明的结果，由使用本发明的化合物的治疗产生，很大程度上与食欲和食物摄入无关但不是完全无关。可期望的是，当维持、增加或(a)低于根据本发明的治疗前受治疗者的正常范围(即其施用前水平)约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%，(b)低于其施用前水平约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%，(c)低于其施用前水平约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%或(d)低于其施用前水平约1、2、3、4或5%的食物摄入时发生脂肪组织减少。在一些实例中，脂肪组织的减少可伴随肌肉量的伴随减少。这在显示出包括脂肪组织和肌肉量的身体组织的普遍消耗的癌患者中尤其明显。然而在本发明中，可期望的是在不存在瘦体重的显著减少的条件下显著减少体脂肪。脂肪组织减少产生自使用本发明的化合物的治疗，独立于瘦体重上的显著变化。因此，在瘦体重被维持、增加或(a)低于根据本发明的治疗前受治疗者的正常范围(即其施用前水平)不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%，(b)低于施用前水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%，(c)低于施用前水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%或(d)低于施用前水平不超过约1、2、3、4或5%的食物摄入时发生脂肪组织减少。在一些实例中，脂肪组织的减少可伴随水量的伴随减少。这在促进脱术的饮食方案中尤其明显。在本发明中，可期望的是在不存在水量的显著减少的条件下显著减少体脂肪。换句话说，脂肪组织减少产生自使用本发明的化合物的治疗，独立于水量上的显著变化。可以期望在水量被维持、增加或(a)低于根据本发明的治疗前受治疗者的正常范围(即其施用前水平)不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2322、23、24、25、26、27、28、29或30%，(b)低于施用前水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、H、12、13、14或15%，(c)低于施用前水平不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%，或(d)低于施用前水平不超过约1、2、3、4或5%的食物摄入时发生脂肪组织减少。尽管通过完全不同的作用机制达到体重减少，西布曲明和奥利司他目前被销售用于治疗肥胖。西布曲明抑制血清素和去甲肾上腺素的神经元再吸收，而奥利司他抑制负责降解摄入的脂肪的肠脂肪酶。大麻素受体阻滞剂可通过抑制外周大麻素受体，与食欲抑制剂、肠脂肪酶抑制剂和具有相似适应症的其他剂(例如血清素激动剂、瘦素、脂肪酸合成酶抑制剂和单胺氧化酶(MA0)抑制剂)完全不同的机制，促进体重减少。大麻素受体阻滞剂与对治疗上文描述的适应症有用的一种或多种其他剂的共施用预期是有益的，通过产生例如加合或协同作用。另外的剂的实例包括食欲抑制剂、脂肪酶抑制剂和MA0抑制剂(例如MA0-B和MA0-A/B的组合)。因此，本发明提供治疗肥胖、糖尿病、血脂异常、心血管病症和/或肝脏病症及其组合的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物和对治疗预期适应症有效的第二成分。第二成分的实例包括抗肥胖剂，其包括但不限于1)生长激素促分泌素；2)生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂；3)黑皮质素激动剂；4)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂；5).!3,3激动剂；7)5HT2C(血清素受体2C)激动剂；8)阿立新拮抗剂；9)黑色素聚集激素拮抗剂；10)黑色素聚集激素1受体(MCH1R)拮抗剂；11)黑色素聚集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；12)甘丙肽拮抗剂；13)CCK激动剂；14)CCK-A(胆囊收縮素-A)激动剂；16)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；17)NPY5拮抗剂；18)NPY1拮抗剂；19)组胺受体_3(H3)调节剂；20)组胺受体-3(H3)阻滞剂；21)P-羟基类固醇脱氢酶_1抑制剂(.P,HSD-1);22)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；23)磷酸二酯酶_3B(PDE3B)抑制剂；24)NE(去甲肾上腺素)运输抑制剂；25)非选择性血清素/去甲肾上腺素运输抑制剂，例如西布曲明、苯丁胺或芬氟拉明；26)饥饿素拮抗剂；28)瘦素衍生物；29)BRS3(铃蟾肽受体3亚型)激动剂；30)CNTF(睫状神经营养因子)；31)CNTF衍生物，例如axokine(Regeneron);32)单胺再吸收抑制剂；33)UCP-1(解偶联蛋白-1)、2或3活化剂；34)甲状腺激素.P.激动剂；35)FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂；37)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；38)ACC2(乙酰基-CoA羧化酶-2)抑制剂；39)糖皮质激素拮抗剂；40)酰基-雌激素；41)脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical);42)脂肪酸转运蛋白抑制剂；43)二甲酯转运蛋白抑制剂；44)葡萄糖转运蛋白抑制剂；45)磷酸转运蛋白抑制剂；46)血清素再吸收抑制剂；47)二甲双胍(Glucophage);48)托吡酉旨(Topimax);49)阿片制剂拮抗剂例如纳曲酮，50)非选择性运输抑制剂安非拉酮，和/或51)MA0抑制剂。MA0抑制剂的实例包括吗氯贝胺、溴法罗明、BWA616U、Ro41-1049、RS_2232、SR95191、骆驼蓬碱、哈尔满、阿米夫胺、BW1370U87、FLA688、FLA788、二苯美仑、氯吉兰、LY51641、MDL72，394、5_(4-节氧基苯基)-3-(2-氰乙基)-(3H)-1，3，4-噁二唑-2-酮、5-(4-芳基甲氧基苯基)-2-(2-氰乙基)四唑、拉扎贝胺、Ro16-6491、阿莫噁酮、XB308、RS-1636、RS-1653、丽-1015、SL340026、L-司来吉兰、雷沙吉兰、帕吉林、AGN1135、MDL72，974、MDL72，145、MDL72，638、LY54761、MD780236、MD240931、二苯美仑、托洛沙酮、西莫沙酮、异烟酰异丙肼、苯乙肼、尼亚拉胺、苯肼、l-苯基环丙胺、异卡波肼以及反苯环丙胺。MAO抑制剂的另外的实例可在USPA2007/0004683、USAN11/445，044、USPA2007/0015734和USAN11/424，274中找到。糖尿病病症的实例包括治疗1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足和胰岛素抵抗。用于治疗糖尿病的第二成分的实例包括(a)胰岛素增敏剂，包括(i)PPAR-Y激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮)和W097/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开的化合物；和(ii)双胍，例如二甲双胍和苯乙双胍；(b)胰岛素或胰岛素模拟物；(C)磺脲，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪或相关物质；(d)a-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖);(e)降胆固醇剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和其他他汀类物质)，(ii)螯合剂(例如，消胆胺、考来替泼和交联的葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPAR-a激动剂(例如，非诺贝酸衍生物，包括吉非罗齐、安妥明、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂(例如，P-谷甾醇)和酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如甲亚油酰胺)，和(vi)普罗布考；(f)PPAR-a/Y激动剂；(g)抗肥胖化合物(之前所描述的)；(h)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(i)胰岛素受体活化剂，(j)二肽基肽酶IV或DPP-4抑制剂(西他列汀、维格列汀和其他DPP-4抑制剂，(k)艾塞那肽，(1)普兰林肽，(m)FBP酶抑制剂，(n)胰高血糖素受体拮抗剂，(o)胰高血糖素样肽-l，和(P)胰高血糖素样肽-1类似物(利拉糖肽和其他)。本发明的化合物预期为CB1受体阻滞剂并且预期被用于治疗由CB工受体介导的疾病。本发明的化合物预期在Devane等人，MolecularPharmacology，1988，34，605-613描述的实验条件下具有对中枢和/或外周大麻素受体的体外亲和性。根据本发明的化合物还预期具有对电剌激的分离器官的制品中存在的大麻素受体的亲和性。根据Roselt等人，ActaPhysiologicaScandinavia1975，94，142-144以及根据Nicolau等人，Arch.Int.Pharmacodyn，1978,236，131-136，这些测试可针对豚鼠回肠以及小鼠输精管进行。可使用中国仓鼠卵巢(CH0)细胞的膜制品测定CB1受体亲和性，其中连同作为放射性配体的[3H]CP-55，940，人类大麻素CB1受体被稳定地转染(BiochemJ.1991,279，129-134)。加入或不加入测试化合物，用[3H]-放射性配体孵育新鲜制备的细胞膜制品后，通过玻璃纤维滤器过滤进行结合和游离的配体的分离。通过液体闪烁计数测量滤器上的放射性。可从至少三个独立的测量测定ICs。值。制剂和剂暈在本发明中，可以任何常规方式(例如肠内地或胃肠外地)施用本发明的化合物。施用方法的实例包括口服地和经皮地。本领域技术人员知道施用本发明的化合物的途径可显著变化。除了其他的口服施用之外，持续释放的组合物可能是有利的。其他可接受的途径可包括注射(例如，静脉内的、肌肉内的、皮下的和腹膜内的)、皮下植入和经颊的、舌下的、局部的、直肠的、阴道的和鼻内的施用。也可使用施用的生物蚀解的、非生物蚀解的、可生物降解的和非可生物降解的系统。口服制剂的实例包括片剂、包被的片剂、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液和悬浮液。如果制备片剂形式的固体组合物，主要活性成分可与药物媒介物混合，所述媒介物的实例包括二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸镁和滑石。可用蔗糖或另一种适合的物质包被片剂或者它们可被处理以致具有持续的或延迟的活性并且持续释放预定量的活性成分。可通过将活性成分与稀释剂混合并将所得的混合物放入软的或硬的明胶胶囊中来获得明胶胶囊。糖浆或酏剂可含有活性成分，连同通常无卡路里的甜味剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)、调味剂和适当的颜料。水分散性粉末或颗粒可含有与分散剂或增湿剂或与悬浮剂例如聚乙烯吡咯烷酮以及与甜味剂或矫味剂混合的活性成分。可使用用于直肠温度熔化的结合剂(例如可可油和/或聚乙二醇)制备的栓剂实现直肠施用。可使用含有药学上相容的分散剂和/或增湿剂(例如丙二醇和/或聚乙二醇)的水悬浮液、等渗的盐溶液或可注射的无菌溶液进行胃肠外施用。活性成分还可被配制为微胶囊或微球，任选地与一种或多种载体或添加剂一起。活性成分还可以与环糊精例如a-、13_或Y_环糊精、2_羟丙基_|3_环糊精和/或甲基_13_环糊精的络合物的形式存在。每天所施用的本发明的化合物的剂量在个体的基础上变化并且在某种程度上可由所治疗的疾病(例如肥胖、糖尿病和心脏代谢病症)的严重度所决定。本发明的化合物的剂量还将取决于所施用的化合物而变化。本发明的化合物的剂量的实例包括从约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、76、80、85、90、95至100mg/kg哺乳动物体重。可以单一的剂量或以一段时间内多个较小剂量的形式施用化合物。化合物施用期间的时间长度在个体的基础上变化并且可持续直到获得所需要的结果(即减少体脂肪或防止体脂肪的获得)。因此，取决于所治疗的受治疗者、期望的结果和受治疗者多快响应于根据本发明的治疗，治疗可持续1天至几星期、几个月或甚至几年。本发明的片剂的可能的实例如下。成分mg/片_活性成分100乳糖粉末95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁2片重250本发明的胶囊的可能的实例如下。成分mg/片_活性成分50乳糖晶体60微晶纤维素34滑石5硬脂酸镁1胶囊填充重量150在上文的胶囊中，活性成分具有适当的粒度。乳糖晶体和微晶纤维素互相均质混合，过筛并且之后与滑石和硬脂酸镁混合。最终的混合物被填入适当大小的硬明胶胶囊中。注射溶液的可能的实例如下。成分mg/片活性物质1.OmgINHC120.Oil1醋酸0.5mgNaCl8.Omg苯酚10.OmgINNaOH适量加至pH5H20适量加至lmL合成可以使用有机合成领域的技术人员已知的许多方法制备本发明的化合物(例如，参见EP0，658，546;JMedChem2002,45,2708;美国专利6，028，084;WO2006/133926A1)。可使用下文描述的方法，与合成有机化学领域中已知的方法或通过如本领域技术人员理解的其变化一起合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于下文描述的那些。在适合于所使用的试剂和材料并且适合于实现转化的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子上的官能度应当与所提出的转化相符。这有时需要判断以调整合成步骤的顺序或选择另外一种特定的工艺方案以便获得期望的本发明的化合物。还应认识到，计划该领域任何合成路线时另一个主要的考虑是明智选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基团。向受过训练的工作人员描述许多选择的权威的说明是Greene禾口Wuts(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，Wiley和Sons,1991)。方案127方案1显示苯丙酮与草酸二乙酯在碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下縮合应在用盐酸溶液酸化后提供二酮酯(步骤a)。将该酯与芳基肼在溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，伴随有未环化的亚胺(步骤b)。这些物质由于它们的溶解度差异可被分离或在乙醇氢氧化物溶液中一起加热以使亚胺进一步转化为吡唑，伴随酯向羧酸的伴随的皂化(步骤c)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后用N-氨基哌啶甲酸乙酯的处理将产生酰肼酯(步骤d)。该酯使用氢氧化锂水解和使用稀释的盐酸溶液的酸化将产生酰肼羧酸(步骤e)。该酸使用亚硫酰氯和之后的氨水处理应产生羧胺(步骤f)。可选择地，可用N-氨基-2-吡咯烷甲醇0-CH2C02Et衍生物处理产生自步骤c的产物的酰基氯以产生酰肼酯(步骤g)。随后该酯使用碱水溶液水解应产生羧酸(步骤h)。方案228<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>方案2描述如何在升高的温度下使用溶于二氯乙烷的亚硫酰氯或草酰氯将来自方案1的羧酸向其酰基氯转化，之后在三乙胺存在下用4-氨基环己烷甲酸乙酯处理，应产生酰胺酯(步骤a)。该酯使用氢氧化锂水解和使用稀释的盐酸溶液的酸化应产生酰胺羧酸(步骤b)。该酸在吡啶存在下用溶于THF的Boc酐(Boc20)，以及之后于Ot:至室温用于THF中的氨溶液进一步处理，应产生甲酰胺基化合物(步骤c)。可选择地，可用2-氨基-环戊基甲醇0-CH2C02Et衍生物处理从方案1的酸产生的酰基氯以产生酰胺酯(步骤c)。该酯随后使用碱水溶液水解应产生羧酸(步骤d)。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>方案3描述在室温至升高的温度下使用溶于二氯乙烷的亚硫酰氯或草酰氯将来自方案1的羧酸向其酰基氯转化，之后在胺例如三乙胺或N-甲基吗啉存在下用胺例如丙氨酸乙酯(A=甲基，m=0)处理以产生酰胺酯(步骤a)。该酯使用溶于THF水溶液的氢氧化锂水解和使用稀释的盐酸溶液的酸化应产生酰胺羧酸(步骤b)。该酸可在吡啶存在下用溶于THF的Boc酐(Boc20)，以及之后于0t:至室温用溶于THF的氨溶液进一步处理以产生甲酰胺基化合物(步骤c，R=H)。该酸在N-甲基吗啉(NMM)存在下于0至-15t:使用溶于二氯甲烷的氯甲酸异丁酯(IBCF)以及之后于低温至室温使用羟胺盐酸盐处理应产生异羟肟酸(步骤c，R=OH)。可选择地，可于室温或升高的温度通过使用溶于THF或MeOH的氨处理将来自步骤a的酯直接转化为酰胺(步骤d)。在NMM存在下使用溶于二氯甲烷的IBCF处理酸，之后与氨基酯例如甘氨酸乙酯縮合也应当产生二肽加合物(步骤e)。如上文所描述的水解或酰胺解将分别产生酸或酰胺(步骤f，Z=OH或NH2)。如上文所述的，羧酸还可被处理以产生异羟肟酸(步骤f，Z=NHOH)或在NMM存在下用IBCF之后用2-氨基乙醇处理以产生N-取代的甲酰胺(步骤c或步骤f，Z=NHCH2CH20H)。上文的氨基_酸、_酯和_甲酰胺加合物还可从具有修饰的吡唑甲基基团的前体(例如具有Q=CN、C0NH2、OH等的那些)制备。这些和其他相关的中间体的合成已经被适当描述于US5，925，768，US6，028，084和WO2006/133926。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案4描述了如何在当量的碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下使用草酸乙基-叔丁酯处理4'-苄氧基苯丙酮应在用盐酸溶液酸化后产生二酮酯(步骤a)。经由氢解作用去除苄基和在溶剂例如DMF中的碱例如碳酸钾存在下于升高的温度用溴乙酸乙酯处理所得的苯酚应产生酯(步骤b)。将该二酮-二酯与芳基肼于溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，伴随有未环化的亚胺(步骤c)。这些物质可由于它们的溶解度差异或通过快速柱层析被分离。吡唑在用溶于亚甲基氯的三氟乙酸处理时应产生羧酸(步骤d)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后使用N-氨基哌啶的处理将产生酰肼酯(步骤e)。该酯使用溶于THF水溶液的氢氧化锂水解和使用稀释的盐酸溶液的酸化将产生酰肼羧酸(步骤f)。该酸与亚硫酰氯的反应以及之后使用氨水的处理应产生羧胺化合物(步骤g)。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案5显示如何在碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下用草酸二乙酯处理3'-硝基苯丙酮应在用盐酸溶液酸化后提供二酮酯(步骤a)。将该酯芳基肼于溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，伴随有未环化的亚胺(步骤b)。这些物质由于它们的溶解度差异可被分离或在乙醇氢氧化物溶液中一起加热以使亚胺进一步转化为吡唑，伴随有酯向羧酸的伴随的皂化(步骤c)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后使用N-氨基哌啶的处理将产生酰肼(步骤d)。使用溶于含有浓縮的氢氧化铵溶液的二噁烷水溶液的连二亚硫酸钠将硝基化合物还原为苯胺以产生苯胺(步骤e)。苯胺与4-溴代巴豆酸乙酯在碳酸钾存在下于回流丙酮中反应将产生酯(步骤f)。该酯使用溶于THF水溶液的氢氧化锂的水解和使用稀释的盐酸溶液的酸化将产生酰肼羧酸(步骤g)。可选择地，可在碱存在下用丙二酸单乙酯酰氯(ethylmalonylchloride)处理苯胺以产生酯(步骤h)。该酯之后可用溶于THF水溶液的氢氧化锂水解并且在用稀释的盐酸溶液酸化后将产生酰肼羧酸(步骤i)。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案6描述如何使用亚硫酰氯将方案5的羧酸向其酰基氯转化，之后用N-氨基哌啶处理，应产生酰肼(步骤a)。使用溶于含有浓缩的氢氧化铵溶液的二噁垸水溶液的连二亚硫酸钠将硝基化合物还原为苯胺以产生苯胺(步骤b)。在碱存在下苯胺与甲磺酰氯的反应将产生磺酰胺(步骤c)。方案7方案7描述了如何在碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下苯丙酮与草酸乙基-叔丁酯的縮合应在用盐酸溶液酸化后产生二酮_酯(步骤a)。将该二酮_酯与芳基肼于溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，其可经由它们的溶解度差异或通过快速层析与未环化的亚胺分离(步骤b)。吡唑在用溶于亚甲基氯的三氟乙酸处理时应产生羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后使用N-氨基哌啶的处理应产生酰肼酯(步骤d)。使用溶于THF水溶液的氢氧化锂水解剩余的酯和使用稀释的盐酸溶液的酸化应产生酰肼羧酸(步骤e)。该羧酸之后可用亚硫酰氯以及之后使用氨水处理以产生羧胺化合物(步骤f)。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>方案8说明了如何在碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下苯丙酮与草酸乙基-叔丁酯的反应应在用盐酸溶液酸化后产生二酮_酯(步骤a)。将该二酮_酯与芳基肼于溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，其可经由它们的溶解度差异或通过快速层析与未环化的亚胺分离(步骤b)。吡唑在用溶于亚甲基氯的三氟乙酸处理时应产生羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后使用N-氨基哌啶的处理应产生酰肼酯(步骤d)。使用溶于THF水溶液的氢氧化锂水解剩余的酯和使用稀释的盐酸溶液的酸化应产生酰肼羧酸(步骤e)。该羧酸之后可用亚硫酰氯以及之后使用氨水处理或在吡啶存在下用溶于THF的Boc酐(Boc20)以及之后于0。C至室温用溶于THF的氨水溶液处理以产生苯甲酰胺(步骤f)。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方案9显示如何在碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下用草酸乙基-叔丁酯处理苯丙酮应在用盐酸溶液酸化后产生二酮-酯(步骤a)。将该二酮-酯与芳氧基乙酸乙酯的肼于溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，其可经由它们的溶解度差异或通过快速层析与未环化的亚胺分离(步骤b)。吡唑在用溶于亚甲基氯的三氟乙酸处理时应产生羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后使用N-氨基哌啶的处理应产生酰肼酯(步骤d)。使用溶于THF水溶液的氢氧化锂水解剩余的酯和使用稀释的盐酸溶液的酸化应产生酰肼羧酸(步骤e)。该羧酸之后可用亚硫酰氯以及之后使用氨水处理以产生芳氧基乙酰胺(步骤f)。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案10描述如何在碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下用草酸二乙酯处理苯丙酮应在用盐酸溶液酸化后产生二酮-酯(步骤a)。将该二酮-酯与芳基腈的肼于溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，其可经由它们的溶解度差异或通过快速层析与未环化的亚胺分离(步骤b)。吡唑在用溶于THF水溶液的氢氧化锂处理并且用稀释的盐酸溶液的酸化时应产生羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后使用N-氨基哌啶的处理应产生酰肼酯(步骤d)。伴随强力搅拌将溶于水的芳基腈与叠氮化钠和氯化锌或溴化锌的混合物加热，在用稀释的盐酸溶液酸化后应产生芳基-四唑。可选择地，可用溶于氯仿和甲醇溶液的HC1气体于约_151:至(TC处理腈以形成亚氨酸酯，其可通过随后使用溶于甲醇的碳酸铵的处理直接转化为甲脒。方案ll<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案11显示如何在碱例如六甲基二硅基胺基锂存在下苯甲酰乙酸乙酯与草酸乙基-叔丁酯的反应应在用盐酸溶液酸化后产生二酮-二酯(步骤a)。将该二酮-二酯与芳基酰肼于溶剂例如乙醇中一起加热应当产生吡唑酯，其可经由它们的溶解度差异或通过快速层析与未环化的亚胺分离(步骤b)。吡唑在用溶于亚甲基氯的三氟乙酸处理时应产生羧酸(步骤c)。随后使用亚硫酰氯的羧酸向酰基氯的转化及之后使用N-氨基哌啶的处理应产生酰肼酯(步骤d)。使用溶于THF水溶液的氢氧化锂水解剩余的酯和使用稀释的盐酸溶液的酸化应产生酰肼羧酸(步骤e)。该羧酸之后可用亚硫酰氯以及之后使用氨水处理，或在吡啶存在下用溶于THF的Boc酐(Boc20)以及之后于0t:至室温用溶于THF的氨水溶液处理以产生羧胺酰肼(步骤f)。本发明的化合物的一个立体异构体可以是比其对应物更有效的大麻素受体拮抗剂。因此，立体异构体包括在本发明中。当需要时，外消旋物质的分离可通过使用手性柱的HPLC或者通过使用拆分剂(例如Wilen，S.H.TablesofResolvingAgents和OpticalResolutions1972，308中描述的)的拆分或使用对映体纯的酸和碱来实现。还可使用手性催化剂或手性配体例如Jacobsen，E.Acc.Chem.Res.2000，33，421-431或使用不对称合成领域技术人员已知的其他对映体_和非对映体_选择性反应和试剂直接合成本发明的手性化合物。本发明的其他特征将在为了本发明的示例性说明而不意图限制其的下列示例性实施方案的描述过程中变得明显。实施例下列实施例是用于制备本申请的化合物的程序的代表。下列程序中的縮写包括MeOH-甲醇DCM-二氯甲烷EtOAc-乙酸乙酯HC1-盐酸PE-石油醚NMM-N-甲基吗畔木IBCF-氯甲酸异丁酯TEA-三乙胺l-(4-氯苯(chloropheny))-5-(4-氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸和其相应的酰基氯以及在苯环上具有不同取代基的类似物的制备描述于US5，462，960和J.MedChem.，42,769(1999)中。实施例1L-高苯丙氨酸向于10mL的MeOH中的L-高苯丙氨酸(153mg，0.853mmol)加入于MeOH中的HCl溶液(3M，5ml)，并且将反应混合物回流加热5小时。将反应混合物真空蒸发至干并且得到白色固体(196mg，产率100%)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。实施例2在滴加于10ml的DCM中的1_(4_氯苯)_5_(4_氯苯基)_4_甲基_1H_吡唑_3_甲酰氯(340mg，0.853mmol)之前将L_高苯丙氨酸盐酸盐(196mg，0.853mmol)的甲基酯于含有三乙胺(173mg，1.706mmol)的DCM(20mL)中的溶液用冰水浴冷却至约0摄氏度。之后将混合物加热至室温，于室温搅拌另外3小时。之后在减压下除去挥发物，加入水(50ml)并且用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物用INHC1溶液、盐水清洗之后用无水N^S04干燥。在真空去除溶剂后，将残留物通过二氧化硅凝胶柱层析(PE/EtOAc:2/1)纯化以产生酰胺(380mg，80X产率)。实施例3将于THF(6ml)和水(2ml)中的N_(高苯丙氨酸甲基酯)_1_(4-氯苯)_5_(4-氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-甲酰胺(162mg，0.291mmol)和氢氧化锂一水合物(25mg，0.582mmol)的混合物于室温搅拌5小时。之后通过加入INHC1溶液将溶液的pH调至l-2，并且在减压下去除溶剂。向残留物加入水(15ml)，之后用Et0Ac萃取。将合并的萃取物用盐水清洗并且用无水化2504干燥。通过真空蒸发溶剂获得羧酸产物(150mg，95X产率)。实施例4用盐冰浴将吡唑-高苯丙氨酸羧酸加合物(348mg，0.63mmo1)禾P194mg的NMM(l.92mmo1)于15mL的无水DCM中的溶液冷却至约-15摄氏度。在IO分钟的时间段中滴加IBCF(105mg，0.77mmo1)于10mL的无水DCM中的溶液。于约-15。C搅拌反应混合物1小时后，一次性加入甘氨酸乙酯盐酸盐(178mg，1.28mmo1)并使混合物缓慢加热至室温，于室温搅拌3小时。真空去除溶剂并且将残留物用30ml的水稀释并且用EtOAc萃取水溶液。用25ml的INHC1溶液和40ml的盐水清洗合并的萃取物并且用无水Na2S04干燥。在去除溶剂后，将残留物通过二氧化硅凝胶层析(PE/EtOAc:2/1)纯化以产生二氨基酸加合物(320mg，80%产率)。实施例5在顺序加入TEA(70mg，0.674mmo1)和溶于DCM(6ml)的1-(4-氯苯)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯(135mg，0.337mmo1)溶液之前用冰水浴将溶于15mLDCM(15mL)的L-缬氨酸甲基酯盐酸盐(57mg，0.337mmo1)冷却至0摄氏度。之后使混合物升温至室温，于室温搅拌1小时。真空去除溶剂并将残留物用30ml的水稀释并且之后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用15mL的INHC1溶液和30mL的盐水清洗并且用无水Na2S04干燥。在去除溶剂后，将残留物通过二氧化硅凝胶层析(PE/EtOAc:2/1)纯化以产生缬氨酸酯加合物(150mg，90X产率)。实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>室溫缬氨酸甲基酯加合物(38mg，0.076mmol)被吸收入10mL的饱和NH3(g)/MeOH溶液中并将混合物于室温搅拌10小时。真空去除溶剂后，将残留物通过二氧化硅凝胶层析(PE/EtOAc:1/4)纯化以产生缬氨酸酰胺加合物(valineamideradduct)(20mg，55X产率)。实施例7用盐冰浴将溶于含有NMM(72mg，0.706mmol)的10mL的无水DCM的通过实施例3中描述的程序获得自酯的缬氨酸羧酸加合物(113mg，0.2353mmol)冷却至约-15t:。在5分钟的时间段中滴加IBCF(38mg，0.2824mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液并且之后在冰盐水浴中搅拌1小时，一次性加入盐酸羟胺(33mg，0.47mmo1)并且之后将反应混合物慢慢升温至室温，于室温搅拌3小时。通过蒸发去除溶剂并且将残留物用20ml的水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用15mL的INHC1溶液和30mL的盐水清洗并且之后用无水Na2S04干燥。在过滤溶液并真空去除溶剂之后，将残留物通过二氧化硅凝胶层析纯化以产生缬氨酸异羟肟酸加合物(35mg，30%产率)。表A-E描述了本发明的选择的实例，其已经被合成、测试并显示为活性的(即《10iiM)。可根据为每个实施例提供的方案号的方法制备化合物。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>表C<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>权利要求一种式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐其中L是C(＝O)或SO2；X和Y独立地选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、-CN、O(CH2)nCN、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)mCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)n-苯基、CH2O(CH2)n-苯基、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(＝NH)NH2、(CH2)mNHC(＝NH)NH2、(CH2)mNHC(＝CHNO2)NH2、(CH2)mNHC(＝NCN)NH2、CONRc2、(CH2)nCONHc2、O(CH2)nCONRc2、CH2O(CH2)nCONRc2、NRa(CH2)mCONHRa、OCH2CH＝CHCONRc2、CH2OCH2CH＝CHCONRc2、NRaCH2CH＝CHCONRc2、四唑、O(CH2CH2O)pR、NRa(CH2CH2O)pR、SONH2、SO2NRaCH3、CH2N+Rb3V1、其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CO2R、(CH2)nCO2R、CONRc2、(CH2)nCONRc2、NO2、NR2、OR、NHSO2CH3和SONHR的0-2个基团取代；X’和Y’独立地选自H、卤素、C1-6烷基、NO2、CF3、NR2、-CN、O(CH2)nCN、OR、CO2R、(CH2)nCO2R、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)mCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2CH3、NRaCO(CH2)nCO2R、O(CH2)n-苯基、CH2O(CH2)n-苯基、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(＝NH)NH2、(CH2)mNHC(＝NH)NH2、(CH2)mNHC(＝CHNO2)NH2、(CH2)mNHC(＝NCN)NH2、CONRc2、(CH2)nCONRc2、O(CH2)nCONRc2、CH2O(CH2)nCONRc2、NRa(CH2)mCONHRa、OCH2CH＝CHCONRc2、CH2OCH2CH＝CHCONRc2、NRaCH2CH＝CHCONRc2、四唑、O(CH2CH2O)pR、NRa(CH2CH2O)pR、SONH2、SO2NRaCH3、CH2N+Rb3V1、其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CO2R、(CH2)nCO2R、CONRc2、(CH2)nCONRc2、NO2、NR2、OR、NHSO2CH3和SONHR的0-2个基团取代；A选自H、OH、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、(CH2)mNRc2、(CH2)nCONRc2、(CH2)nNHCONRc2、(CH2)mC(＝NH)NH2、(CH2)mC(O)C1-6烷基、(CH2)m-C3-6-环烷基、(CH2)m-杂芳基和(CH2)m-芳基，其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONRc2、NO2、NR2、OR、NHSO2CH3和SONHR的0-2个基团取代；R’选自CR(CH2OH)2、C(CH2OH)3、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)mCO2R、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)mCO2R、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)mCONRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH-(CH2)mCH(A)(CH2)mCONRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH＝CH(CH2)mCONRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONHCH2(CH(＝NH)NH2)、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)m-四唑、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONRdRe和(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONRdRe；条件是R’不是CH(A)(CH2)mCONH2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONH2和(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONH2；可选择地，R’是R”选自H、C1-6烷基、(CH2)0-6芳基和(CH2)0-6杂芳基，其中杂芳基经由碳原子连接；Z选自H、C1-6烷基、芳基、NR2、NRZ’、OR、-CN、(CH2)mC(＝NH)NH2、(CH2)mNHC(＝NH)NH2、(CH2)mNHC(＝CHNO2)NH2、(CH2)mNHC(＝NCN)NH2、OCH2CH＝CHCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nC6H4CO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、CO2R、(CH2)nCO2R、CONRc2、(CH2)nCONRc2、O(CH2)nCONRc2、CH2O(CH2)nCONRc2、OCH2CH＝CHCONRc2、CH2OCH2CH＝CHCONRc2和(CH2)mSO3R；Z’选自CH(A)(CH2)mCO2R、CH(A)(CH2)mCONRc2、CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)mCO2R、CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)mCO2R、CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)mCONRc2、CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)mCONH-CH(A)(CH2)mCONRc2、(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCO2R、(CH2)m-苯基-(CH2)mCONRc2和(CH2)m-吡啶基-(CH2)mCONRc2；Q选自N、-N+-O-、CH和CQ’；Q”选自NH、NZ、O和S，条件是Z与和其连接的N不形成N-N或N-O键；Q’选自H、CO2R、(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nPO(OR)2、CONRc2、(CH2)nCONRc2、CH2O(CH2)nCONRc2、CH2OCH2CH＝CHCONRc2和(CH2)m四唑；V选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CF3、芳基、CH2OH、CH2O(CH2CH2O)pR、(CH2)mCN、(CH2)mC(＝NH)NH2、(CH2)nNHC(＝NH)NH2、(CH2)nNHC(＝CHNO2)NH2、(CH2)nNHC(＝NCN)NH2、(CH2)mCONRc2、(CH2)mCONRaCH(A)(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)mCONRa(CH2)m-苯基-(CH2)m-四唑、CH2O(CH2)nCONRc2、CH2NRa(CH2)nCONRc2、CH2N+Rb3V1和R独立地选自H和C1-6烷基；Ra独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；Rb独立地选自O-、C1-6烷基、C3-6烯基和C3-6炔基；Rc独立地选自H、OH、C1-6烷基和C3-6烯基；Rd独立地选自H、OR、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-6亚烷基-OH、CR(CH2OH)2、C(CH2OH)3、(CH2)m-吡咯烷基、(CH2)m-哌啶基、(CH2)m-哌嗪基、(CH2)m-吗啉基、(CH2)m-芳基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基由0-2个Z取代并且芳基由选自CF3、卤素、C1-4烷基、-CN、CONRc2、NO2、NR2、OR、NHCO2R、NHCO2NHR、NHSO2CH3和SONHR的0-2个基团取代；Re独立地选自H和C1-6烷基；V1是抗衡离子，条件是当Rb是O-时V1不存在；m选自0、1、2、3和4；n选自1、2、3和4；并且p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；条件是(a)当V是CH2OH时，那么R’不是CR(CH2OH)2和C(CH2OH)3；并且(b)当V是H或C1-6烷基并且R”是H或C1-6烷基时，那么R’不是CH(A)(CH2)mCONRc2。FPA00001047106100011.tif,FPA00001047106100021.tif,FPA00001047106100022.tif,FPA00001047106100031.tif,FPA00001047106100041.tif2.如权利要求1所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.如权利要求2所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ila:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.如权利要求2所述的化合物，其中X禾口Y3虫立t也选自H、卣素、(V4焼基、CF3、_CN、N02、NR2禾口OR;X，禾口Y，3虫立t也选自H、卣素、(V4焼基、CF3、_CN、N02、NR2禾口OR;Z选自(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)迈NHC(=NH)NH2、(CH2)迈NHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、0CH2CH=CHC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2、CH20(CH2)nP0(OR)2、0(CH2)nC6H4C02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、(CH2)mC0NRc2、0(CH2)nC0NRc2、CH20(CH2)nC0NRc2、0CH2CH=CHC0NR和CH20CH2CH=CHC0NRc2;Z选自(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)迈NHC(=NH)NH2、(CH2)迈NHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、0CH2CH=CHC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(OR)2、CH20(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nC6H4C02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、C02R、(CH2)nC02R、CONRc2、(CH2)nCONRc2、0(CH2)nCONRc2、CH20(CH2)nCONRc2、OCH2CH=CHCONRc2和CH2OCH2CH=CHCONRc2;Q选自N、_N+_0—禾口CH;V选自H、C卜6烷基、C2—6烯基、CFy芳基和(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；并且N选自1禾口2。5.如权利要求2所述的化合物，其中X和Y独立地选自H、卣素、C卜6烷基、N02、CF3、NR2、0R、-CN、0(CH2)nCN、C02R、(CH2)nC02R、0(CH2)nC02R、0CH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(0R)2，CH20(CH2)nP0(0R)2、NRa(CH2)mC02R、NRa(CH2)nP0(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02CH3、NRaC0(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基、CH20(CH2)n-苯基、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4-四P坐、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四P坐、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、C0NRc2、(CH2)nC0NRc2、0(CH2)nC0NRc2、CH20(CH2)nC0NRc2、NRa(CH2)mC0NHRa、OCH2CH=CHCONRc2、CH2OCH2CH=CHCONRc2、NRaCH2CH=CHCONR;四唑、0(CH2CH20)pR、NRa(CH2CH20)pR、SONH2，S02NRaCH3，其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、C02R、(CH2)nC02R、CONRc2、(CH2)nCONRc2、N02、NR2、OR、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代;X，禾口Y，3虫立t也选自H、卣素、(V4焼基、_CN、N02、NR2禾口OR;Z选自H、C卜4烷基和芳基；Q选自N禾口CH;V选自H、C卜4烷基、芳基和(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；并且，n选自1禾口2。6.如权利要求2所述的化合物，其中X禾口Y3虫立t也选自H、卣素、(V4焼基、_CN、N02、NR2禾口OR;X，和Y，独立地选自H、卣素、C卜6烷基、N02、CF3、NR2、-CN、0(CH2)nCN、0R、C02R、(CH2)nC02R、0(CH2)nC02R、0CH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH20CH2CH=CHC02R、0(CH2)nP0(0R)2，CH20(CH2)nP0(0R)2、NRa(CH2)mC02R、NRa(CH2)nP0(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02CH3、NRaC0(CH2)nC02R、0(CH2)n-苯基、CH20(CH2)n-苯基、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4-四P坐、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四P坐、NRa(CH2)n-苯基、CH2NRa(CH2)n-苯基、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=NH)NH2、(CH2)mNHC(=CHN02)NH2、(CH2)迈NHC(=NCN)NH2、C0NRc2、(CH2)nC0NRc2、0(CH2)nC0NRc2、CH20(CH2)nC0NRc2、NRa(CH2)mC0NHRa、0CH2CH=CHC0NRc2、CH20CH2CH=CHCONRc2、NRaCH2CH=CHC0NRc2、四唑、0(CH2CH20)pR、NRa(CH2CH20)pR、S0NH2和S02NRaCH3，其中每个芳基和杂芳基由选自CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、C02R、(CH2)nC02R、C0NRc2、(CH2)nC0NRc2、N02、NR2、0R、NHS02CH3和SONHR的0-2个基团取代;Z选自H、C卜4烷基和芳基；Q选自N、_N+_0—禾口CH;V选自H、C卜4烷基、芳基、(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；n选自1和2;并且p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。7.如权利要求2所述的化合物，其中X和Y独立地选自H、CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、N02、NR2和OR;X，禾口Y，3虫立t也选自H、CF3、卣素、C卜4焼基、一CN、N02、NR2禾口OR;Z选自H、C卜4烷基和芳基；Q选自N禾口CH;V选自CH20H、CH20(CH2CH20)pR、(CH2)mCN、(CH2)mC0NRc2、(CH2)mC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=CHN02)NH2、(CH2)nNHC(=NCN)NH2、(CH2)mC0NRaCH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mC0NRa(CH2)m_苯基_(CH2)mC02R、(CH2)mC0NRa(CH2)m_苯基_(CH2)m_四唑、CH20(CH2)nC0NRc2、V1选自CI—和Br—，条件是当Rb是0—时V1不存在；Rb独立地选自0—、(V4烷基、C3—4烯基和C3—4炔基；A选自H、C卜4烷基和(CH2)m_芳基，其中每个芳基任选地由选自CF3、卤素、(V4烷基、-CN、C0NRc2、N02、NR2和OR的0-1个基团取代;R选自H、C卜4烷基和C2—4烯基；m选自0、1禾口2;n选自1和2;并且p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。8.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y独立地选自H、CF3、卣素、C卜4烷基、-CN、N02、NR2和OR;X，禾口Y，3虫立t也选自H、CF3、卣素、C卜4焼基、一CN、N02、NR2禾口OR;R，选自CR(CH20H)2、C(CH20H)3、(CH2)mCH(A)(CH2)mC0NRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)迈CH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)迈CH(A)(CH2)迈CONH(CH2)迈CH(A)(CH2)mC02R、(CH2)mCH(A)(CH2)mCONH(CH2)mCH(A)(CH2)mC0NRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH-(CH2)mCH(A)(CH2)mC0NRdRe、(CH2)mCH(A)(CH2)迈CONH(CH2)mCH(A)(CH2)m_四唑、(CH2)m-苯基-(CH2)mC0NRdRe和(CH2)m-妣啶基-(CH2)mC0NRdRe;条件是R，不是CH(A)(CH2)mC0NH2、(CH2)m-苯基_(CH2)mC0NH2和(CH2)m-吡啶基_(CH2)mC0NH2;A选自C卜6烷基、0H、CH20H、CH(CH3)0H、C(CH3)20H、CH(OH)CH(CH3)2、CH2C(OH)(CH3)2、(CH2)nNHC0NRc2、(CH2)nC0NRc2、(CH2)m_C3—6-环烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基，其中每个芳基、苯基和杂芳基任选地由选自CF3、卤素、(V4烷基、-CN、C0NRe2、N02、NR2和OR的0-1个基团取代；V选自H、C卜4烷基、芳基和(CH2)mCN;R选自H、C卜4烷基；并且m选自0、1禾口2。9.一种化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自表A、B、C、D和E的化合物。10.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-9之一的化合物和药学上可接受的载体。11.根据权利要求l-9之一的化合物用于治疗的用途。12.根据权利要求l-9之一的化合物制备用于治疗肥胖、糖尿病、心脏代谢病症或其组合的药物的用途。全文摘要本发明提供用作大麻素受体拮抗剂的新的吡唑及其药物组合物以及使用其治疗肥胖、糖尿病和/或心脏代谢病症的方法。文档编号A01N43/56GK101795569SQ200880106005公开日2010年8月4日申请日期2008年9月7日优先权日2007年9月7日发明者约翰·麦克尔罗伊,罗伯特·科尔瓦特申请人:詹里恩探索公司