用于核成像和放射疗法的螯合剂的有效合成:组合物和应用
【专利说明】用于核成像和放射疗法的螯合剂的有效合成：组合物和应 用
[0001]本申请是中国专利申请号200780044931.X(PCT/US2007/072669)、申请日2007年 7月2日，发明名称为"用于核成像和放射疗法的螯合剂的有效合成：组合物和应用"的分案 申请。
[0002] 发明背景
[0003] 本申请要求2006年10月5日提交的美国临时专利申请序列号60/828, 347和2007 年6月28日提交的美国序列号11/770,395的提交日的权利，将其整体内容通过参考引入 本文。 1.发明领域
[0004] 本发明一般涉及化学合成、成像、放射疗法、标记、化疗、医学治疗、心血管疾病治 疗和癌症治疗的领域。更具体地，本发明涉及合成螯合剂-靶向配体共轭物的新方法。与 通过水性方法制备的螯合剂-靶向共轭物相比，本文所述的有机合成方法得到了更高纯度 的螯合剂-靶向配体。本文也描述了使用这些共轭物在一个位点成像的方法，以及用于制 备这些共轭物的试剂盒。也公开了在个体中用包含上述共轭物的组合物诊断和治疗疾病 (即，癌症、心血管疾病、感染和炎症）的方法。
[0005] 2?相关技术的描述
[0006] 生物医学成像包括不同的模式，其被医师及研宄者广泛应用，不仅辅助诊断个体 疾病，而且用于获得对机体的正常结构及功能的进一步认知。可作为例子的成像模式包括 PET、SPECT、y射线摄影成像、CT、MRI、超声法、二元成像和光学成像。
[0007] 多数情况下在个体的特殊部位进行最佳成像需要给个体施用特定的试剂。已经证 明，无机金属如锝（99mTc)、铁、钆、铼、锰、钴、铟、铂、铜、镓或铑是许多成像剂的有价值组分。
[0008] 用无机金属标记分子可以通过将金属螯合到特定化合物的例如氧、硫和氮原子的 组合来实现。为此目的，已使用螯合剂例如硫磺胶体、二乙烯三胺五乙酸（DTPA，04)、乙二胺 四乙酸（EDTA，04)和 1，4,7，10_ 四氮杂环十二烷-N，f，N"，N'H-四乙酸（D0TA，N4)。 但是，通过这种方式螯合的无机金属对于成像的实用性极为有限，因为它们会从机体中很 快清除。
[0009]成像剂的优选放射性标记是锝（99mTc)，这是由于其有有利的半衰期（6小时），易 于制备，应用广泛，能量较低（140keV)和便宜。同位素例如99mTc的半衰期较长有利于在没 有在位置回旋加速器或专用的放射化学实验室的情况下将放射标记的氨基酸运送到医院。 但是，出于成像目的将 99mTc附着到药物上通常是一种挑战。
[0010] 188Re具有良好的用于成像和可能的治疗应用的性质，因为它有较高的e能 (2.IMeV)，较短的物理半衰期（16. 9hr)，用于发射量测定和成像目的时Y射线发射为 155keV。与存活期较长的放射性核素相比，188Re较短的物理半衰期允许其使用较高剂量。 此外，较短的半衰期减少了放射性废物处理和储藏的问题。特别地， 188Re可以由与99mTc发 生器类似的室内发生器产生。188Re可以由188W/188Re发生器获得，这就使其非常便于临床应 用。99mTc和188Re都发射Y射线，因此基于99mTc成像产生的发射量测定有望比使用现有的 标准发射型同位素Y-90得到的更为准确。
[0011] 对于使用正电子发射体层摄影（PET)的成像，PET放射合成必须快速进行，这是因 为放射性同位素在长的化学合成过程中会衰变，并且在放射合成过程中会有辐射暴露的高 风险。基于回旋加速器的示踪剂由于局部回旋加速器的可用性以及它的高成本而受到限 制。美国食品和药品管理局（FDA)许可在良好的控制条件下用中央商业设备生产放射性药 物，再将其分配给施用的地方诊所。类似地，可在良好控制的条件下生产的放射性核素发生 器系统也被纳入目前的FDA程序，并且拥有长期成功的临床使用历史。发生器使用母子核 素对，其中相对长寿命的母同位素衰变成用于成像的短寿命的同位素。母同位素是在回旋 加速器设备中产生的，可以输送到临床位点，子同位素可由其在该位点分化出来用于临床。
[0012]68Ga具有高的正电子发射量（总衰变的89% )，因此，主要考虑的是该放射性核素 的空间分辨率，这取决于其正电子射程（能量）、湮灭光子的非共线性、检测器的内在性质、 大小、几何形状和重建算法的选择。在检测器设计方面，物理性质和它对系统的空间分辨 率的影响已经被很多人广泛研宄，这带来了硬件的不断改进。尽管 68Ga的最大正电子能量 (max=I. 90MeV，平均=0? 89MeV)高于18FOnax= 0? 63MeV，平均=0? 25MeV)，使用Monte Carlo分析空间分辨率的研宄显示，在假定PET检测器的空间分辨率为3mm下，在软组织中， 18F和68Ga的常规半高宽（FWHM)无法区分（3.Olmmvs. 3. 09mm)。这意味着使用目前空间分 辨率为5到7_的临床扫描器，使用基于68Ga的示踪剂的成像质量可与基于18F试剂的一样 好，从而鼓舞人们研宄潜在的基于68Ga的成像剂。此外，基于68Ga的PET剂具有重要的商业 潜力，因为该同位素可以通过68Ge发生器（半衰期275天）来原位产生，并用于基于回旋加 速器的PET同位素例如18F或13N的方便的替代物。
[0013] 至于成像剂的合成制备，当这些试剂是在水性（湿润）条件下制备时，精制该试剂 有时会存在问题。在水性条件下精制可以用例如分子筛析（体积、排阻）色谱法或用特定 分子量去除性膜的透析来实现；例如当分离的是分子量为l〇〇〇g/mol或更高的种类时，透 析典型地是最有效的。但是，该精制方法通常不仅分离出所需的试剂，而且也会有其他可以 通过该膜的物质。向成像剂中引入杂质可能在日后成像剂的应用中带来问题，特别是在成 像和/或治疗用途时。例如，如果认为掺入到放射性核素（"真正的"成像剂）中的成像 剂是纯净的，但实际上包含掺入到放射性核素中的杂质，由于杂质的存在，可能会使"真正 的"成像剂的本身的测定或检测不清楚或出现错误。
[0014] 在有机介质中合成有机化合物的方法中，使用有机溶剂并使用保护剂典型地会改 善水性精制中化合物的精制。保护基的引入使得在合成期间中间体的各个官能团获得保 护，促进了这些中间体的精制。使用有机溶剂的各种精制方法允许分开和分离所需的化合 物，例如成像剂，而且只有很少的杂质。此外，通常可以用有机化学精制方法容易地精制分 子量在lOOOg/mol以下的物质。从有机合成和通过水性精制法精制提供的益处来看，有机 合成和精制成像剂的方法可以获得比通过水性精制获得的物质纯度更高的试剂。
[0015] 迄今为止，仅通过水性方法制备出一些成像剂。在这些试剂中存在的杂质会影响 它们作为成像和/或治疗剂的应用。因此，需要用合成有机技术来制备这些和其他试剂，以 获得更高纯度的试剂。
[0016] 发明简述
[0017] 本发明人已经鉴定出了新的合成试剂的方法，在某些实施方案中，该试剂是螯合 剂和靶向配体（也称作靶向部分）的共轭物。这些试剂可以用于例如成像、诊断和/或治 疗目的。描述了有机（溶剂）和湿润（水性）合成和精制方法，它表明，有机合成和精制方 法产生了比湿化学制备/精制的化合物纯度更高的化合物。高纯度的化合物是例如临床应 用的更好候选物。此外，本发明的某些化合物和方法在（1)螯合剂共轭到靶向配体上的可 用位点和（2)螯合到金属离子上的可用原子方面提供了广泛的灵活性和选择性。
[0018] 因此，本发明一个一般的方面关注的是一种合成螯合剂-靶向配体共轭物的方 法，包括将下式的螯合剂
[0019]
【主权项】
1. 一种合成螯合剂-靶向配体共轭物的方法，包括以下的步骤：(a)在有机介质中将下 式的螯合剂
共轭到至少一种包含至少一个官能团的未保护靶向配体上，其中： A和D是受保护的硫醇； E 和 F 是-COOH ; B和C是受保护的仲胺； 1^、1?2、1?3和1?4各自是11; X 是 _CH2_CH2_ ; 未保护靶向配体是葡糖胺；和 共轭是在螯合剂的E或F与所述葡糖胺的氨基之间通过酰胺键形成的；以及 (b)除去在一个或多个步骤中的各保护基。
2. 权利要求1的方法，其中该有机介质包括极性或非极性溶剂。
3. 权利要求1的方法，其中该有机介质包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷、甲醇、乙 醇、己烷、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、或其混合物。
4. 权利要求1的方法，还包括至少一个精制步骤（c)，其中该精制步骤（c)包括硅胶柱 色谱法、HPLC、或其组合。
5. 权利要求1的方法，其中还包括（d)加入还原剂的步骤。
6. -种化合物，其是通过权利要求4的方法可获得的螯合剂-靶向配体共轭物，所述螯 合剂一靶向配体共轭物的纯度在约80% w/w到约99. 9% w/w。
7. 权利要求6的化合物，所述螯合剂一祀向配体共轭物的纯度在约90 % w/w到约 99. 9% w/w〇
8. -种合成受保护的螯合剂-靶向配体共轭物的方法，其包括以下步骤， (a)获得下式的螯合剂： 其中：
A和D各自是硫醇； B和C各自是仲胺； E和F各自是-COOH ; 1^、1?2、1?3和1?4各自是11;和 X 是 _CH2_CH2_ ;和 (b) 分别用胺保护剂和硫醇保护剂保护每一个仲胺和每一个硫醇，形成受保护的螯合 剂； (c) 将受保护的螯合剂通过酰胺键共轭到未保护靶向配体上形成受保护的螯合剂-靶 向配体共轭物，其中所述的未保护靶向配体是葡糖胺，所述的酰胺键是在E或F的-C00H基 团与所述葡糖胺的氨基之间形成的酰胺键。
9.权利要求8的方法，其中该方法是在有机介质中进行的。
【专利摘要】公开了合成螯合剂-靶向配体共轭物的新方法，包含这些共轭物的组合物，以及这些共轭物的治疗和诊断用途。包含螯合剂-靶向配体共轭物的组合物任选螯合到一种或多种金属离子。也公开了以高纯度合成这些组合物的方法。也公开了用这些新组合物在个体中成像、治疗和诊断疾病的方法，例如在个体中使肿瘤成像的方法和诊断心肌缺血的方法。
【IPC分类】A61K51-04, A61K49-00
【公开号】CN104800862
【申请号】CN201410806662
【发明人】D·J·杨, 于东防, F·D·罗洛, A·S·汤普森
【申请人】得克萨斯大学体系董事会, 细胞>点有限责任公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2007年7月2日
【公告号】CA2664826A1, CA2893683A1, CN101678118A, EP2079486A2, US20080107598, US20130039853, WO2008045604A2, WO2008045604A3