作为RORγT抑制剂的3-环己烯基和环己基取代的吲哚和吲唑化合物及其用图
【专利说明】作为ROR Y T抑制剂的3-环己烯基和环己基取代的吲哚和 吲唑化合物及其用途
【背景技术】
[0001] 在由抗原递呈细胞激活后，初始T辅助细胞经历克隆扩增并将最终分化为细胞 因子分泌型效应器T细胞，诸如Thl和Th2亚型。已经鉴别了第三种且不同的效应器亚 型，其在粘膜表面提供对细菌和真菌的免疫中发挥关键作用（Kastelein et al.，Annu. Rev. Immunol. 25:221-242, 2007)。该效应器T辅助细胞亚型可基于其产生大量的 IL-17/F、IL-21和IL-22的能力而被区分开来，且称为Thl7(Miossecetal·，NewEng· J. Med. 2361:888-898, 2009)。
[0002] 不同的T辅助细胞亚型的特征在于表达谱系特异性主要转录因子。Thl和Th2效 应细胞分别表达Tbet和GATA3。视黄酸受体相关孤儿受体（ROR)的胸腺细胞/T细胞特 异性变体，即RORyT，在 Thl7 细胞中高度表达（He et al. ,Immunity 9:797-806,1998)。 尺01?丫1'属于细胞核激素受体超家族（}1；[1'086 6七31.，13；[0(3116111.13；[(^115^.1^8· Comm. 205:1976-1983, 1994) eRORyT为RORy的截短形式，其缺乏第一个N-端的21个氨基 酸，且与在多个组织（心、脑、肾、肺、肝和肌肉）中表达的RORy不同的是，RORyT唯一地表 达于淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中（Sun et al.，Science 288:2369-2372,2000; Eberl et al. , Nat Immunol. 5:64-73, 2004)0
[0003] 使用将RORy T开放读码框替换为GFP (绿色荧光蛋白）的杂合敲入小鼠的研宄显 示，在小肠固有层（LP)的约10%的⑶4+T细胞中GFP组成型表达，其共同表达Thl7细胞 因子 IL-17/F 和 IL-22 (Ivanov et al·，Cell 126:1121-1133,2006)。在缺乏 RORy T 的小 鼠中，Thl7细胞的数目在LP中显著降低；且在Thl7极化条件下体外刺激⑶4+T细胞导致 IL-17表达的急剧降低。这些结果进一步经RORy T在初始⑶4+T细胞中的被迫表达得到 证实，其导致诱导 IL-17/F 和 IL-22 (Ivanov et al·，Cell 126:1121-1133,2006)。上述研 宄证实了 RORy T在Thl7谱系的分化和稳定中的重要性。此外，已经证实了 ROR家族成员 RORa 牵涉于 Thl7 分化和稳定中（Yang et al·，Immunity 28:29-39,2008)。
[0004] 最近，显示出ROR γ T在非-Thl7淋巴细胞中发挥关键作用。在这些研宄中，ROR γ T 在表达ThyUSCA-I和IL-23R蛋白的先天淋巴细胞中是至关重要的。在依赖于这些先天淋 巴细胞的小鼠结肠炎模型中的ROR rT基因中断防止结肠炎进展（Buonocore et al.，Nature 464:1371-1375, 2010)。此外，显示出RORy T在其他非-Thl7细胞诸如肥大细胞中发挥 关键作用（Hueber et al.，J. Immunol. 184:3336-3340, 2010)。最后，对于淋巴组织诱导 细胞、NK T-细胞、NK 细胞（Eberl et al·，Nat. Immunol. 5:64-73, 2004)以及 γ-δ T-细 胞（Sutton et al·，Nat. Immunol. 31:331-341, 2009 ;Louten et al.，J. Allergy Clin. Immunol. 123:1004-1011，2009)，报道有Thl7-型细胞因子的RORy T表达和分泌，这表明 ROR γ T在这些细胞亚型中的重要功能。
[0005] 基于IL-17生成细胞（Thl7或非-Thl7细胞）的作用，已经 将RORyT鉴定为若干疾病的发病中的关键调节剂（Louten et al.，J. Allergy Clin. ImmunoI. 123:1004-1011,2009 ；Annuziato et al. , Nat.Rev. Rheumatol. 5:325-331，2009)。这通过使用代表自身免疫疾病的若干疾病模型而得到证实。 小鼠中RORy基因的基因切除可防止实验性自身免疫疾病的进展，诸如实验性自身免疫性 脑脊髓炎（EAE)和结肠炎的进展（Ivanov et al·，Cell 126:1121-33, 2006 ;Buonocore et al., Nature 464:1371-1375, 2010)〇
[0006] 由于ROR γ T是Thl7-细胞和非-Thl7细胞中关键的调节剂，对ROR γ T转 录活性的拮抗作用被预期为对自身免疫疾病具有有益效果，所述疾病诸如但不限 于类风湿性关节炎、银肩病、多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病和哮喘（Annunziato et al. , Nat. Rev. Immunol. 5:325-331, 2009 ；Louten et al. , J. Allergy Clin. Immunol. 123:1004-1011,2009)。RORyT的拮抗作用也可在其它疾病中是有益的，所 述其它疾病的特征在于Thl7细胞的水平增加和/或Thl7标志细胞因子诸如IL-17、 IL-22和IL-23的水平提高。所述疾病的实例为川崎病出&的&1.，(^1^跟 Immunol. 162:131-137,2010)和桥本甲状腺炎（Figueroa-Vega et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab. 95:953-62, 2010)。另外的实例包括感染性疾病，诸如但不限于粘膜利 什曼病（Boaventura et al.，Eur. J. Immunol. 40:2830-2836, 2010)。在每个上述实例中，可 通过RORa的同时抑制来增强所述抑制作用。
[0007] 已经报道了调节1?(?丫1'的化合物。激动剂的实例包括1'0901317和51?1078(1 &叩 et al.，ACS Chem. Biol. 5:1029-1034, 2010)。此外，已经报道了拮抗剂，诸如7-氧合的固 醇类（Wang et al.，J. Biol. Chem. 285:5013-5025, 2009)和描述于 EP2181710A1 中的化合 物。
[0008] 众多免疫和炎性病症持续侵害世界范围内的数百万的患者。尽管已经在治疗这些 病症中取得了显著的进展，但是目前的疗法并未提供对于所有患者满意的结果，这是因为 例如有害的副作用或不足的效力。需要更好疗法的一个示例性免疫病症为银肩病。已经开 发了各种疗法以尝试治疗银肩病。然而，银肩病的传统疗法通常具有有毒的不良反应。需 要更好治疗的一个示例性炎性病症为类风湿性关节炎。已经开发了各种疗法以尝试治疗该 病症。然而，一些患者发展为对目前的疗法具有抵抗。
[0009] 因此，存在对免疫病症和炎性病症的改善治疗的需求。本发明解决了该需求并且 提供了其它相关的优势。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了改变辅调节蛋白与RORyT的相互作用且由此拮抗RORy T-介导的 转录活性的化合物，该化合物在治疗RORy T-介导的疾病或病症特别是自身免疫疾病和炎 性疾病中的用途，以及包含所述化合物和药物载体的药物组合物。
【具体实施方式】
[0011] 本发明提供式I的化合物 [0012]
【主权项】
1.式I的化合物或其药用盐或溶剂化物， 其中：
a为化学键或无化学键； X为CH2、C(0)、CRb; Y为CH、N、CRa;n= 0、1、2、3 或 4 ; A4 为CR4或N， A5 为CR5或N， A6 为CR6或N， A7 为CR7或N， 条件是A4-A7中的不多于两个可为N; RaS(CH)烷基； Rb为（Ci_4)烷基； R1为 ⑴（C3_12)碳环基；或 (ii)4-至12-元杂环基， (i)和（ii)均任选取代有一个、两个、三个、四个或五个R8; R2为羟基羰基、羟基羰基（Cwtl)烷基或氨基甲酰基； R3为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、（Cp3)烷基C(0)0_、（Ch)烷基或（Ch)烷氧基，其中 (CV4)烷基和（CV4)烷氧基任选取代有一个或更多个卤素； R4-R7独立为H、卤素、氨基、氰基、羟基、（Ci_3)烷氧基、（CV4)烷基、（Cchici)烷基）氨基羰 基、（―）（Cp6)烷基氣基幾基或氣基（Cp4)烷基，其中（Cp3)烷氧基、（Cp4)烷基、（Cchiq)烧 基）氣基幾基、（>)(Cp6)烷基氣基幾基和氣基（CV4)烷基任选取代有一个或更多个卤素、
(tV1(l)烷基、卤素、氣基、氛基、羟基、（Cp3)烷氧基，且其中m为1、2、3或4 ; R8为卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、H2NC(0)-、（CV3)烷氧基羰基、（二）烷基氨基羰 基、（Q_4)烷基、（C3_7)环烷基、（C3_5)杂环烷基、（C1-3)烷氧基氨基羰基、4-至8-元杂环基 幾基、（C3-6)环烷基氣基幾基、氣基（Cl-4)烷基氧基幾基或（C1J烷氧基，其中（Cp3)烧氧 基幾基、（^) (CV6)烷基氣基幾基、（Cp4)烷基、（Cl-3)烷氧基氣基幾基、4-至8-兀杂环基 幾基、（C3_6)环烷基氣基幾基、氣基（Cp4)烷基氧基幾基和（Cp3)烷氧基任选取代有氧代、 ((V4)烷基、羟基（CV3)烷基或一个、两个或三个卤素。
2.权利要求1的化合物或其药用盐或溶剂化物，其具有式Ix 其中
X为CH2、C(0)、CRb; Y为CH、N、CRa;n= 0、1、2、3 或 4 ; A4 为CR4或N， A5 为CR5或N， A6 为CR6或N， A7 为CR7或N， 条件是A4-A7中的不多于两个可为N; RaS(CH)烷基； Rb为（Ci_4)烷基； R1为 ⑴（C3_12)碳环基；或 (ii)4-至12-元杂环基， (i)和（ii)均任选取代有一个、两个、三个、四个或五个R8; R2为羟基羰基、羟基羰基（Cwtl)烷基或氨基甲酰基； R3为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、（Cp3)烷基C(0)0_、（Ch)烷基或（Ch)烷氧基，其中 (CV4)烷基和（CV4)烷氧基任选取代有一个或更多个卤素； R4-R7独立为H、卤素、氨基、氰基、羟基、（Ci_3)烷氧基、（CV4)烷基、（Cchici)烷基）氨基羰 基、（―）（Cp6)烷基氣基幾基或氣基（Cp4)烷基，其中（Cp3)烷氧基、（Cp4)烷基、（Cchiq)烧 基）氣基幾基、（>)(Cp6)烷基氣基幾基和氣基（CV4)烷基任选取代有一个或更多个卤素、
(tV1(l)烷基、卤素、氣基、氛基、羟基、（Cp3)烷氧基，且其中m为1、2、3或4 ; R8为卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、H2NC(0)-、（CV3)烷氧基羰基、（二）烷基氨基羰 基、（CV4)烷基、（C3_7)环烷基、（C3_5)杂环烷基、（CV3)烷氧基氨基羰基、4-至8-元杂环基羰 基、（C3_6)环烷基氣基幾基、氣基（Cp4)烷基氧基幾基或（Cp 3)烷氧基，其中（Cp3)烷氧基幾 基、（^) (CV6)烷基氣基幾基、（Cp4)烷基、（Cp3)烷氧基氣基幾基、4 -至8-兀杂环基幾基、 (C3_6)环烷基氣基幾基、氣基（Q_ 4)烷基氧基幾基和（Q_3)烷氧基任选取代有氧代、（Q_4)烧 基、羟基（C 1J烷基或一个