一种细辛脑注射液及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射制剂及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种细辛脑注 射液及其制备工艺，属于药物制剂技术领域。 技术背景
[0002] 细辛脑，又名α-细辛脑或α-细辛醚，其化学名为2,4,5_三甲氧基-1-丙烯基 苯，是中药石菖蒲的主要有效成分，具有镇静、抗惊厥、解痉、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利 胆、抗癌等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程 度的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、 急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞 性肺病（例如慢阻肺、C0PD)急性发作的治疗具有显著效果。1982年广西柳州制药厂首次 在国内人工成功合成α -细辛脑，并制成片剂和胶囊剂投放市场。
[0003] 细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂和胶 囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通 口服制剂生物利用度仅为2-5%，根本无法实现预期的治疗效果。现有技术针对细辛脑注射 液虽然采用了多种不同的制备方法，但仍存在较多的缺陷，例如中国专利CN1706370A公开 了一种细辛脑脂微球制剂，它是以α-细辛脑（Asarone，化学名2,4, 5-三甲氧基-1-丙烯 基苯）为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水/制药用水制备 而成的脂微球制剂，其工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利 于注射；中国专利CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射 前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。
[0004] 对于难溶于水的细辛脑药物，目前通常是通过加入一定的表面活性剂，以增大细 辛脑在水中溶解度，从而制成细辛脑注射液。临床上使用的注射液一般采用吐温、PEG400、 乙醇等助溶剂助溶。例如专利CN1657071A细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN1698590A 一种注射用细辛脑制剂及制备方法，专利CN101647774A -种细辛脑注射剂及其制备方 法，专利CN102232931A -种注射用细辛脑处方及制备方法，都通过加入大量的助溶剂来 解决细辛脑的溶解性问题。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐 患，目前上市的细辛脑注射液中就含有大量的吐温-80,在临床应用上会出现溶血、过敏 等副作用，由此给细辛脑在实际临床上的应用带来了不安全因素。而据现有相关技术文 献记载的内容可知，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（也称为"聚乙二醇15羟硬脂酸酯"， polyoxyethylene-66〇-12_hydroxy stearate，商品名 Solutol?HS15)具有远优于吐温-80 的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80187. 5mg/kg可导致明显的母体 毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，实验表 明HS15能较好的增大α -细辛脑在水中的溶解度。目前采用HS15作为乳化剂或增溶剂制 备细辛脑注射制剂的相关专利申请如下： 中国专利申请200910164296. X公开了一种细辛脑注射剂及其制备方法，其以α -细 辛脑（α-Asarone，化学名为2,4,5_三甲氧基1-丙烯基苯）为活性成分，采用聚乙二 醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成注射剂，从而有效改善了细辛脑的溶剂性能。但该注 射剂的制备方法存在严重缺陷，主要表现在制备过程中主药α -细辛脑的大量损失(至少 损失10%)且损失波动大以及灭菌后澄明度不合格，即无法按照现行《中国药典》2010年版 要求制成合格药品。 中国专利申请200910220358. 4公开了一种细辛脑脂质毫微球及其制备方法，它是由 下述原料按重量份数比经均化制备而成：细辛脑〇. 2-1. 0份，中链油或大豆油或它们的混 合物5-15份，卵磷脂0. 5-5份，聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯1-30份，甘油1-4份，注射用水 40-100份。制备时将水相加入油相，搅拌形成粗品，调节pH值，过均质机，反复均化得到终 产品。该脂质制剂虽然显著提高了细辛脑的溶解度，减少了毒副反应和刺激性，提高了生物 利用度，但是主药的包封率不高，长期放置稳定性较差，含量下降，生物利用度低。
[0005] 中国专利申请201210561393. 4公开了一种细辛脑注射剂及其制备方法，其 以α-细辛脑（α-Asarone，化学名为2,4,5_三甲氧基1-丙烯基苯）为活性成分，采 用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂、丙二醇和乙醇作为助溶剂，经过滤，分装，灭 菌制成注射剂。但该注射剂的制备方法存在严重缺陷，主要表现在制备获得的细辛脑注 射液长期考查5个月后澄明度不合格，药品的有效期只能标示为5个月。针对上述专 利申请201210561393.4存在的缺陷，本申请人于2013年4月3日同时提交了申请号为 201310114184. X、201310114182. (K201310114183. 5的专利申请，通过除菌过滤生产工艺 (即无菌工艺）制成的水性细辛脑注射液，在有效除菌保证安全性的同时还解决了因高温导 致的注射液澄明度不合格的现象。但申请人以201310114182. 0专利申请为例，通过进一步 实验证实，其制备的细辛脑注射液产品β-细辛脑含量增加。α-细辛脑与β-细辛脑互为 同分异构体，在细辛脑注射液国家质量标准（ΥΒΗ03992006)中β -细辛脑属于有关物质，明 确规定其含量不得过1. 0%。
[0006] 中国专利申请201310715382. 1公开了一种细辛脑注射剂及其制备方法，其以 α -细辛脑为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（简称HS15)作为增溶剂，乙醇 和丙二醇作为助溶剂，并加入亚硫酸钠〇. 5%。（W/V)作为抗氧剂、EDTA-2NaO. 1%。（W/V)作 为金属离子络合剂、磷酸盐缓冲剂等药用辅料制成细辛脑注射剂。该注射剂的缺点在于：一 是由于加有磷酸盐缓冲剂，其无机物含量高，因而澄明度差；二是因加入亚硫酸钠作为抗氧 剂后，会增高制剂的pH值(实际测出pH值已达到7. 8,超过了细辛脑注射液pH值国家标准 5. 0-6. 5)，从而导致其稳定性下降。
[0007] 本发明克服了以上技术缺陷，通过对201310114183. 5专利申请中的增溶剂聚乙 二醇-12-羟基硬脂酸酯的用量及细辛脑注射剂制备工艺进行优化，更优的配制方法能极 大程度降低细辛脑的降解生成。本发明制得的细辛脑注射液完全符合现行《中国药典》 2010年版对于注射剂的要求，含量稳定，有关物质β -细辛脑含量低，成品溶液澄明度好。
[0008] 现有细辛脑注射液的主要缺陷在于，其制备过程中主药α细辛脑会降解产生 细辛脑，特别是溶解温度高，会导致有关物质细辛脑含量上涨明显。因此，在保证细 辛脑注射液稳定性和澄清度都获得较佳效果的前提下，如何大幅度降低有关物质β细辛 脑含量，是一个课题。
【发明内容】
[0009] 本发明旨在解决现有技术中细辛脑注射制剂在活性成分含量和澄明度相对稳定 的情况下，针对细辛脑作为标准认定的有关物质含量较高的缺陷，以及在满足标准要 求的1%以下不容易达到尽可能更低要求等问题，提供一种细辛脑注射液及其制备方法，选 取最佳的组分及其配比，并经特定优化的制备工艺制得的细辛脑注射液。其主要是解决 β-细辛脑在细辛脑注射液中含量高且不稳定的技术问题。
[0010] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下： 一种细辛脑注射液，其特征在于它是由下述基于重量份数计的原料经溶解、调PH值、 过滤、分装制备而成： α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯1