包含稀有脂肪酸的代谢改善剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有稀有脂肪酸的代谢改善剂。更具体而言，本发明涉及利用稀有脂 肪酸诸如氧代脂肪酸、羟基脂肪酸等的生理功能，例如改善脂质、糖和能量的代谢的作用的 代谢改善剂。本发明还涉及含有所述制剂的食品、药品、饲料等。
【背景技术】
[0002] 近年来，由于暴食、缺乏锻炼等导致的肥胖，特别是伴随内脏脂肪积累的生活方式 相关疾病，已经成为一种社会问题。代谢综合征是指如下病症，其中高血糖、高血压和脂质 异常中的至少两种是并发的并且由于内脏脂肪肥胖而容易发展为动脉硬化。在40-74岁的 日本人中，二分之一的男性和五分之一的女性估计有或可能有代谢综合征。因此，已经提 出了目的在于预防或解决代谢综合征中的脂质积累进展的通过饮食疗法来调节卡路里摄 取的重要性。
[0003] 对摄取、进食功能性脂质存在相当大的兴趣，其中报道所述功能性脂质具有脂质 代谢改善效果、糖尿病改善效果等，包括共轭脂肪酸诸如共轭亚油酸等（非专利文件1)， ?3多不饱和脂肪酸诸如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等（专利文件1)，中链脂肪酸（专 利文件2)等。
[0004] 此外，近年来已报道，番茄中含有的部分氧代脂肪酸诸如9-氧代-十八碳二烯酸、 13-氧代-十八碳二烯酸等具有改善生活方式相关疾病的活性，诸如脂质代谢改善等（专利 文件3,非专利文件2、3)。因此，稀有脂肪酸诸如氧代脂肪酸、羟基脂肪酸等的生理功能也 引起注意。
[0005] 然而，各种现存的稀有脂肪酸的更详细生理功能是未知的。
[0006][文件列表]
[专利文件] 专利文件I:JP-A-2006-521368 专利文件 2 :W0 2009/096570 专利文件 3 :JP-A-2011-184411 [非专利文件] 非专利文件I:NagaoK，（2005)，J.Biosci.Bioeng.，vol. 100,no. 2,p. 152-157 非专利文件 2:KimY-I，（2011)，Mol.Nutr.FoodRes.，vol. 55,p. 585-593 非专利文件 3:KimY-I，（2012)，PLoSONE，vol. 7,no. 2,e31317。
[0007] 发明概述 本发明要解决的问题 本发明的目的是提供一种含有稀有脂肪酸的改善脂质和/或糖等的代谢的新颖的代 谢改善剂。
[0008] 解决问题的手段 本发明人已对上述问题进行了深入研宄并发现氧代脂肪酸，例如，10-氧代-顺 式-12-十八碳烯酸（下文中还称为"KetoA"），或羟基脂肪酸，例如，10-羟基-顺 式-12-十八碳烯酸（下文中还称为"HYA"）具有过氧化物酶体增生物活化受体（下文中还 称为"PPAR"）-活化作用、血糖水平升高-抑制作用、血液中性脂肪-降低作用、葡萄糖耐 量-改善作用、能量代谢-促进作用等，其是传统上未知的生理功能。
[0009] 此外，本发明人还发现，稀有脂肪酸诸如HYA、KetoA等对肝X受体（下文中还称为 "LXR"）激动剂诱导的脂质合成促进具有抑制作用。
[0010] 基于以上发现完成本发明。
[0011] 因此，本发明提供以下：
[1] 一种代谢改善剂，其包含具有18个碳原子和10-或12-位羰基的氧代脂肪酸和/ 或具有18个碳原子和10-和/或12-位羟基的羟基脂肪酸。
[0012] [2] [1]的试剂，其中前述氧代脂肪酸和/或羟基脂肪酸具有11-位反式双键或 12-位顺式双键。
[0013] [3] [1]的试剂，其中所述氧代脂肪酸为选自10-氧代-顺式-12-十八碳烯酸 (KetoA)、10-氧代-顺式-12，顺式-15-十八碳二條酸（aKetoA)、10-氧代-顺式_6，川页 式-12-十八碳二烯酸（yKetoA)、10-氧代-顺式-6,顺式-12,顺式-15-十八碳三烯酸 (sKetoA)、10-氧代十八烧酸（KetoB)、10-氧代-顺式_6_十八碳條酸（yKetoB)、10-氧 代-顺式-15-十八碳烯酸（aKetoB)或10-氧代-顺式-6,顺式-15-十八碳二烯酸 (sKetoB)、12_氧代十八烧酸（rKetoB)、l〇-氧代-反式-11-十八碳條酸（KetoC)、l〇-氧 代-顺式_6，反式-11-十八碳二稀酸（yKetoC)、10_氧代-反式-11，顺式-15-十八碳二 條酸（aKetoC)、10-氧代-顺式_6，反式-11，顺式-15-十八碳二條酸（sKetoC)和12-氧 代-顺式-9-十八碳烯酸（KetoRA)的至少一种。
[0014] [4] [1]的试剂，其中所述羟基脂肪酸为选自10-羟基-顺式-12-十八碳烯 酸（HYA)、10-羟基-顺式-12,顺式-15-十八碳二烯酸（aHYA)、10-羟基-顺式-6， 顺式-12-十八碳二烯酸（YHYA)、10-羟基-顺式-6,顺式-12,顺式-15-十八碳三 烯酸（sHYA)、10, 12-二羟基十八烷酸（rHYA)、10-羟基十八烷酸（HYB)、10-羟基-顺 式-15-十八碳烯酸（aHYB)、10-羟基-顺式-6-十八碳烯酸（YHYB)、10-羟基-顺式-6， 顺式-15-十八碳二烯酸（sHYB)、12-羟基十八烷酸（rHYB)、10-羟基-反式-11-十八碳 烯酸（HYC)、10-羟基-反式-11，顺式-15-十八碳二烯酸（aHYC)、10-羟基-顺式-6， 反式-11-十八碳二烯酸（YHYC)UO-羟基-顺式-6,反式-11，顺式-15-十八碳三烯酸 (sHYC)和蓖麻油酸（RA)的至少一种。
[0015] [5] [1]-[4]中任一项的试剂，其用于预防或改善选自肥胖、糖尿病、脂质代谢异 常、高脂血症和脂肪肝的至少一种。
[0016] [6] [1]-[4]中任一项的试剂，其为食品或食品添加剂。
[0017] [7] [1]_[4]中任一项的试剂，其为药品。
[0018] [8] [1]_[4]中任一项的试剂，其为饲料或饲料添加剂。
[0019] [9] 一种改善哺乳动物代谢的方法，其包括将具有18个碳原子和10-或12-位羰 基的氧代脂肪酸和/或具有18个碳原子和10-和/或12-位羟基的羟基脂肪酸给予所述 哺乳动物。
[0020] [10]具有18个碳原子和10-或12-位羰基的氧代脂肪酸和/或具有18个碳原 子和10-和/或12-位羟基的羟基脂肪酸，其用作代谢改善剂。
[0021] [11]具有18个碳原子和10-或12-位羰基的氧代脂肪酸和/或具有18个碳原 子和10-和/或12-位羟基的羟基脂肪酸在制备代谢改善剂中的用途。
[0022] 在本发明中，"和/或"用于表示它们中的任一个或它们二者。
[0023] 发明效果 在本发明中，发现氧代脂肪酸或羟基脂肪酸诸如KetoA或HYA(下文中还称为氧代脂 肪酸等）具有传统上未知的生理功能，例如，PPAR活化作用、血糖水平升高-抑制作用、血 液中性脂肪-降低作用、葡萄糖耐量-改善作用、能量代谢-促进作用等。此外，他们还发 现，由于对LXR的拮抗作用，这些氧代脂肪酸等具有很强的脂质合成抑制作用。
[0024] 基于所述功能，本发明提供含有稀有脂肪酸氧代脂肪酸等的代谢改善剂。由于所 述试剂可在各种领域诸如药品、食品、饲料等中使用，因此本发明在工业中是非常有用的。
[0025] 附图简述 图1显示KetoA或HYA的PPARa/Y报告活性的结果，其中cont.显示阴性对照（添 加乙醇），Posi显示阳性对照（添加PPAR激动剂），并且纵轴显示相对荧光素酶活性。
[0026]图2显示喂食KetoA或HYA后小鼠的体重变化，其中纵轴显示体重（g)，横轴显示 经过时间（周）。
[0027] 图3显示喂食KetoA或HYA后小鼠的血糖水平变化，其中纵轴显示血浆葡萄糖浓 度（mg/dL)，并且横轴显示经过时间（周）。
[0028] 图4显示喂食KetoA或HYA后小鼠的氧消耗，其中纵轴显示耗氧量（mL/kg/hr)，暗 显示暗周期的测定值，并且光显示光周期的测定值。
[0029] 图5显示喂食小鼠KetoA或HYA后的直肠温度，其中纵轴显示直肠温度（°C)。
[0030] 图6显示喂食小鼠KetoA或HYA后的白色脂肪重量，其中纵轴显示腹膜内白色脂 肪重量（g)。
[0031] 图7显示喂食小鼠KetoA或HYA后的中性脂肪，其中纵轴显示血浆甘油三酯浓度 (mg/dL)。
[0032] 图8显示KetoA或HYA对LXR激动剂诱导的SREBP-IcmRNA表达的影响，其中纵 轴显示SREBP-IcmRNA的相对表达。
[0033] 图9显示KetoA或HYA对LXR激动剂诱导的未成熟SREBP-I表达的影响，其中纵 轴显示未成熟SREBP-Ic的相对表达，并且上图显示Western印迹图。
[0034] 图10显示KetoA或HYA对LXR激动剂诱导的成熟SREBP-I表达的影响，其中纵轴 显示成熟SREBP-Ic的相对表达，并且上图显示Western印迹图。
[0035] 图11显示KetoA或HYA对LXR激动剂诱导的S⑶-1mRNA表达的影响，其中纵轴 显示S⑶-1mRNA的相对表达。
[0036] 图12显示KetoA或HYA对LXR激动剂诱导的FASmRNA表达的影响，其中纵轴显 示FASmRNA的相对表达。
[0037] 图13显示KetoA或HYA对LXR激动剂诱导的ACClmRNA表达的影响，其中纵轴显 示ACClmRNA的相对表达。
[0038] 图14显示KetoA或HYA对LXR激动剂诱导的ACC2mRNA表达的影响，其中纵轴显 示ACC2mRNA的相对表达。
[0039] 图15显示KetoA或HYA对LXR激动剂导致的三酰基甘油积累的影响，其中纵轴显 示三酰基甘油水平（Ug/mg蛋白质）。
[0040] 图16显示通过荧光素酶试验评价对LXR的拮抗作用，其中纵轴显示相对荧光素酶 活性。
[0041] 实施方案的描述 下面详细说明本发明。
[0042] 在本发明中，"代谢改善"是指脂质和/或糖和/或能量的代谢得到改善。具体而 言，例如，脂质代谢改善是指促进身体组织、血液或淋巴组织中存在的脂质的分解，抑制脂 质合成、预防和/或抑制身体组织诸如脂肪组织等中的脂质的积累，或减少身体组织中积 累的脂质等。"脂质"为甘油三酯和/或胆固醇，包括脂肪酸。
[0043]糖代谢改善是指抑制血液中存在的糖和/或糖化血红蛋白（HbAlc)、空腹血糖水 平的增加，或促进餐后糖代谢。此外，糖代谢改善还包括葡萄糖耐量受损（不包括在正常型 或糖尿病型以及糖尿病前期中的病理学）的改善。"糖"是指单糖、二