瘢痕疙瘩和增生性瘢痕根治治疗药的制作方法
【专利说明】瘢痕疙瘩和増生性瘢痕根治治疗药
[0001] 本申请是原案申请日为2008年12月8日、原案申请号为200880120686. 0(国际 申请号为PCT/JP2008/072279)、发明名称为"瘢痕疙瘩和增生性瘢痕根治治疗药"的专利申 请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及弹性纤维形成促进剂以及瘢痕疙瘩和/或增生性瘢痕的根治治疗药。
【背景技术】
[0003] 本说明书中使用的简略符号如下。
[0004] GAG :葡萄糖胺聚糖 CS :硫酸软骨素 CS-A :硫酸软骨素A CS-B :硫酸软骨素B CS-C :硫酸软骨素C CSPG :硫酸软骨素蛋白多糖 GAGase :葡萄糖胺聚糖分解酶 CSase :软骨素酶（硫酸软骨素分解酶） CSase-ABC :软骨素酶 ABC CSase-B :软骨素酶B CSase-AC :软骨素酶AC 增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可理解为皮肤上产生的创伤在愈合的过程中无法再生原有的 正常组织，而形成纤维性的、被称为"瘢痕组织"的组织，即，所谓的创伤愈合中的异常（非 专利文献1、2)。增生性瘢痕是由于大的深的创伤、或感染?异物混入?不适当的缝合等妨 碍创伤愈合之类的原因而产生，而瘢痕疙瘩如被虫咬或预防接种等由极轻微的创伤产生， 具有超过原有创伤范围扩展的特征（非专利文献2、3)。但是，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的病 变部位的共同点都是以胞外基质的过量蓄积和细胞增殖为主要特征的红肿性病变。病变部 位非常硬，皮肤的伸缩性显著受限。由此，不仅伴随有患部疼痛，特别是病变涉及到关节部 位时，会引起关节活动区域的限制等功能性障碍。患者为幼儿时，可能导致病变部位的生长 障碍，增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的治疗不只是由于美容的理由，从其功能性的角度考虑也很 重要。但是目前尚未有增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的适当的动物实验模型存在，其病因?病态 的阐明几乎没有大的进展。
[0005] 目前进行的处置方法如下。
[0006] 1)压迫固定疗法： 通常在病变部位表面直接粘贴一个面上带有粘合剂的海绵（b只卜>、7 4夕只卜> (注册商标）等），将其用外科胶带压迫、固定（非专利文献4~6)。病变部位为活动部位 时，进一步在其上缠绕绷带或支撑物，或穿着束带或围腰（非专利文献7)。通过这些压迫 使病变部位平坦，减轻疼痛或痒感，但终止压迫则病变部位再次隆起，疼痛或痒感复发。
[0007] 2)外科疗法： 病变部位小时、或者为宽度窄的增生性瘢痕时，将其切除，进行适当的形成外科缝合则 症状减轻。但是，拆线后必须进行三个月左右的压迫固定疗法（非专利文献8)。另外，该 疗法无法应用于宽度较大的病变部位或热烧伤等涉及广范围的增生性瘢痕。并且为瘢痕疙 瘩时，即使通过切除使病变部位平坦，也会从此处复发，产生比手术前更广范围的病变部位 (非专利文献16)。为防止该复发，必须在切除后进行放射线疗法，放射线疗法仅限于降低 复发率，并不是根治疗法（非专利文献16)。
[0008] 3)覆盖材料疗法： 自Perkins等人的报告（非专利文献9)以来，可以采用通过粘贴硅胶片来进行增生性 瘢痕或瘢痕疙瘩的治疗，改善自觉症状。其作用机理据说是保湿效果，但详细情况尚不明确 (非专利文献10)。也有采用水胶体覆盖材料代替硅胶的疗法。但是该疗法仅限于改善自 觉症状，效果不定，并且也有很多连自觉症状的改善也无法确认的病例，并不是根治疗法。
[0009] 4)药物疗法： 是对增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的病变部位局部注射类固醇药（曲安西龙液）来进行（非 专利文献11)。通过该注射，病变部位平坦，红肿消退，并且可以止痒。但是根据给予量的不 同，可能发生皮肤萎缩、低色素沉着、过度的色素沉着、毛细管扩张等全身性副作用，无法长 时间给予。另外也不适用于广范围的病变（非专利文献12、非专利文献16)。并且对于女 性来说，即使少量给予也会发生月经不调等副作用。并且类固醇药终止注射时，很多患者会 出现复发，因此不是根治疗法，患者只能长期就医。类固醇药的作用是基于抑制细胞因子等 的抗炎症效果和由其引发的瘢痕疙瘩细胞（瘢痕疙瘩中具有特征性形态的大型的成纤维 细胞）数目的减少。类固醇治疗导致的复发显示：只是通过抗炎症作用诱导瘢痕疙瘩细胞 数目减少，不能达到根治目的（非专利文献16)。除局部注射之外，还有粘贴含有倍他米松 或氟氢缩松等类固醇的贴剂的方法，但只是可见自觉症状的改善，效果不稳定。另外根据患 者的不同，可能容易发生胶布皮炎（亍一^力^:札）。而内服疗法是使用曲尼司特（非专利 文献13)。这也只是可能改善痒等的自觉症状，大多必须服用3个月以上。
[0010] 如上所述，以往的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的疗法即使被称为"治疗"也只是对症疗 法。即，目前的疗法只是使增生性瘢痕或瘢痕疙瘩中隆起的病变部分平坦，或者一过性地改 善自觉症状，使病变组织转化为正常组织的根本性治疗的概念本身在增生性瘢痕或瘢痕疙 瘩的相关医疗领域中尚未存在。因此，目前为止，使增生性瘢痕或瘢痕疙瘩正常化（恢复为 正常组织状态）的治疗药、即根治治疗药并不存在于世上。
[0011] 已知人皮肤的主要构成成分是胶原、弹性纤维、GAG。有报告指出，增生性瘢痕或瘢 痕疙瘩中存在I、III、VI型胶原的过量蓄积（非专利文献14、15)、弹性纤维的正常结构的 缺损（非专利文献17、18)。弹性纤维是富于伸缩性、容易延伸，如果除去力则会复原的、如 橡胶或弹簧的纤维，主要成分是弹性蛋白。弹性纤维的具体形成机理尚不明确，可能是在被 称为微原纤维的纤维周围有弹性蛋白沉积、交联而成。已知微原纤维的主要构成蛋白之一 是原纤蛋白-1。增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的病变组织的胞外基质中，弹性蛋白在原纤蛋白-1 上的沉积、交联缺损（非专利文献17)。
[0012] 专利文献1中记载，根据CSase-B或CSase-AC抑制成纤维细胞增殖的试验结果， 可将CSase用于纤维性组织尺寸的减小。但是，即使将其用于瘢痕疙瘩，也只限于抑制成纤 维细胞增殖、使病变部分平坦这样的以往的概念。具有细胞增殖抑制作用的类固醇药如果 中止给予，则瘢痕疙瘩等复发，也无法用于增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的根治治疗，这样，只是 抑制成纤维细胞增殖，是无法期待病变部分正常化的。
[0013] 瘢痕疙瘩患者病变部位的组织与银肩病患者的病变组织、或小鼠银肩病模型动物 的皮肤组织不同，其特征在于：由异常蓄积的胶原构成的致密的胶原纤维束络合，这些胶原 纤维束透明化、CSPG在胞外基质中异常蓄积。另外，瘢痕疙瘩的组织学特征是：在人正常组 织中可见的弹性纤维（弹性蛋白沉积在原纤蛋白-1上并交联所得的纤维）缺失。
[0014] 在人以外的动物中不会产生瘢痕疙瘩等，可以愈合，因此如之前所述，目前无法开 发可以评价对瘢痕疙瘩的根治治疗效果的试验系统。因此如本发明所述，瘢痕疙瘩等病变 组织本身恢复为正常组织的根治治疗的概念并不存在，可以认为上述的恢复是不可能的。
[0015] 专利文献1 :日本特表2004-504262 非专利文献 l:Abergel, R. P.，Pizzurro, D. Meeker, C. A.，等人? （1985) Biochemical composition of the connective tissue in keloids and analysis of collagen metabolism in keloid fibroblast cultures. J. Invest. Dermatol. 84, 384 ~390. 非专利文献 2 :Heenan, P. J. (1997) Tumors of the Fibrous Tissue Involving the Skin. In: Lever's Histopathology of the Skin (eds Elder, D.,等人?），847~ 887 页.East Washington Square, Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott-Raven Publishers. 非专利文献3:大浦武彦等人：^口^卜''肥厚性瘢痕?定義分類，形成外科 36: 265 ~274， 1993. 非专利文献4:冨士森良輔：^口^卜'、?圧迫療法，手術44: 3~13，1990. 非专利文献 5 :Costa AM，等人：Mechanical Force Induce Scar Remodeling: Am J Pathol. 155: 1671 ~1679， 1999. 非专利文献6 :鈴木茂彦、内藤素子：^ 口 < F、肥厚性瘢痕?治療，日本医事新報 4516: 29 ~32， 2003. 非专利文献7 :鈴木茂彦：瘢痕_ ^ 口 <卜'、?治療，MB Derma, 67: 134~138，2002. 非专利文献8:鈴木茂彦：^口^卜''?肥厚性瘢痕?手術，手術，50: 1557~1561， 1996. 非专利文献 9 :Perkins K,等人：Silicone gel: a new treatment for burn scars and contractures. Burns 9; 201 ~204， 1983. 非专利文献10:大浦武彦等人：肥厚性瘢痕FC対玄3シリ^一 一 F?治療成績，臨床医薬14; 2921~2937，1998