硅氧烷瘢痕治疗制剂的制作方法

专利名称：硅氧烷瘢痕治疗制剂的制作方法
硅氧烷瘢痕治疗制剂相关串请的引用本申请要求2009年6月18日提交的美国专利申请第12/487，498号的优先权。背景裂伤和损害皮肤完整性的其他创伤是十分普通的，以致大多数人已经经历过它们，从平凡的例如磨破的膝盖，到危及生命的例如刺伤或严重烧伤。皮肤的许多破裂增加了通过瘢痕形成而造成外貌损伤的可能性。瘢痕组织的发展是对损伤的防御响应，因为其修复皮肤中的裂口，消除了潜在感染和再损伤的部位。然而，瘢痕组织的蔓延形成可以导致缺乏颜色或周围皮肤的一致性的 硬的真皮表面。因为瘢痕组织的柔性和弹性不同于天然皮肤的柔性和弹性，所以瘢痕组织可以最终限制受影响的那些人的寿命。瘢痕组织通常比周围区域中的皮肤组织更硬。这对在例如在膝盖或肘上或在膝盖或肘后面的皮肤经历变形和弹性应力时的瘢痕组织来说是尤其正确的。这样的区域可以在皮肤/瘢痕组织边缘处经历撕裂。覆盖具有天然纹道以利于弯曲的区域例如手掌上的掌纹的瘢痕组织，尤其是新的瘢痕，在这些弯曲掌纹处常常是薄弱的。由张开和闭合手造成的拉伸可以使这些天然纹道处的瘢痕组织破裂，导致纹道的任一侧上的瘢痕组织的积累，造成纹道中新形成的组织甚至具有对随手运动而撕裂的甚至更大的敏感度。一般而言，创伤部位的天然形貌可以增加再撕裂的可能性，导致长的愈合时间。瘢痕组织的柔性和柔度的缺乏由以下事实而复杂化当瘢痕变厚、坚韧和无弹性时结疤区域在形成期间和在形成之后可以变得自然收缩。因此，具有大范围皮肤损伤的那些人例如烧伤受害者的运动可能被严格限制。严重烧伤的手在握紧时可以变得僵硬。由在腰部周围烧伤造成的瘢痕组织可能妨碍大多数人认为理所当然的扭转运动。用于治疗创伤的一些制剂被配制为对愈合期间形成的瘢痕组织的性质具有积极效果。例如，一些创伤敷料具有例如减少创伤干燥和防止紫外光暴露的功能。这样的制剂可以预防重复开裂和干燥，导致相对于没有制剂时形成的瘢痕组织，具有改进的柔性、弹性和颜色特征的瘢痕组织的形成等。一些制剂由严格的有机材料例如凝胶制成。凝胶具有使得它们适合于作为创伤敷料的性质。凝胶可以通过直接接触创伤来冷却创伤，还使创伤免于污染。凝胶的另一个有用性质是它们的稠度许多凝胶在弹性和变形性方面类似于皮肤，且它们可以随着它们附接的皮肤和组织表面弯曲、隆起和拉伸，而不会在愈合创伤部位处造成撕裂或应力。然而，凝胶能够随着时间而迅速变干，在结构上和/或化学上分解，且它们通常必须被再次施用，这对患者来说可能是痛苦的过程，尤其是如果敷料的稠度由于干燥而已经变硬时。一些凝胶可以吸收湿气，发展了软的或液体的稠度。一旦凝胶稠度已经受损，细菌感染的可能性增加。已经发现硅氧烷凝胶在治疗创伤和瘢痕组织方面通常优于其他类型的凝胶产品。硅氧烷凝胶通过在创伤部位上方形成基于硅氧烷的聚合物基质起作用。诸如二甲硅油、二甲娃油交联聚合物(dimethicone crosspolymer)和其他娃氧烧的聚合物前体被包含在施用至创伤部位的可涂抹制剂中。一些聚合物前体制剂包括热解法二氧化硅。该制剂还包含在将制剂施用至创伤部位之后开始蒸发的挥发性组分。在挥发性化合物从可涂抹制剂蒸发之后，聚合物基质开始形成。在许多情况下，制剂是摇溶的，尤其是如果制剂包含热解法二氧化硅时。在施加应力例如施加至创伤时，摇溶制剂从硬的稠度变化至流体样稠度，且一旦除去应力就回复至较硬的、较低流体的稠度。该性质给予硅氧烷凝胶前体制剂以下能力容易地在创伤上方涂抹成相对薄的层且保持在适当的地方而不会从创伤部位渐渐地流走，这些全部在创伤部位处具有最小的应力和剪切。硅氧烷凝胶的另一个优点是，已显示一些硅氧烷凝胶在瘢痕组织形成时对瘢痕组织的性质具有有益效果，减少了瘢疤形成程度并改进了形成的瘢痕组织的质地，使得痊愈创伤的最终外观更像周围的皮肤。例如，一些硅氧烷制剂当被施用至发展的或新形成的瘢痕组织时，已经证明了随着持续的施用使瘢痕极好的褪色和甚至接近消失的能力。不同于市场上用于帮助创伤愈合的其他可涂抹制剂，一旦产生聚合度以形成硅氧烷聚合物基质，所得到的凝胶就通常具有随着时间保持其稠度的能力。此外，未被施用的产品比其他类型的凝胶可以更容易储存和使用，这是因为其可以作为在施用之前不会“凝固 (set) ”的硅氧烷聚合物基质前体被施用。因为硅氧烷凝胶在发展瘢痕组织方面具有这样的有益效果，所以期望这样的制剂还具有包括添加剂的能力，该添加剂将另外的有用功能赋予凝胶。例如，尽管前述基于硅氧烷的制剂证明优良的瘢痕减少性质，但发展的瘢痕组织对颜色和/或质地变化以及例如在暴露于紫外线和其他辐射波长之后的热损伤的其他类型损伤敏感。因此，期望将防晒化合物结合到制剂中，防晒化合物在基质形成之后将被保留。此外，最好通过凝胶的局部施用而对其起作用的烧伤和其他损伤可能继续是非常痛苦的，甚至在创伤已经开始结疤之后。然而，基质形成制剂的施用可能阻止镇痛物的局部施用不同于绷带型覆盖物，大部分局部凝胶不能被简单地提升和重新定位。因此，可能期望基质形成制剂包括至少一种疼痛减轻化合物。不幸的是，硅氧烷基质前体的使用已经严重限制了可以被包括在硅氧烷创伤敷料中的添加剂种类。许多期望的添加剂并不易于在诸如构成可涂抹制剂的二甲硅油和其他硅氧烷的基质前体的混合物中溶剂化。例如，许多有效的和通常使用的防晒剂添加剂，例如诸如氰双苯丙烯酸辛酯、奥西诺酯、辛水杨酯和羟甲氧苯酮，在预聚合制剂中可能并不充分溶解。在预聚合制剂中具有差的溶解度的期望的添加剂的其他实例包括减少疼痛和炎症的可的松型化合物，例如诸如醋酸氢化可的松。一种利用硅氧烷基质形成创伤制剂的优点、还允许在硅氧烷创伤敷料制剂中包括其他不溶性添加剂的方法作为创伤敷料制剂领域中的显著进步将是受欢迎的。发明简述已经惊人地发现，某些挥发性活性助剂(除了挥发性组分之外)和某些活性物的使用能够将活性物结合到硅氧烷基质中，所述活性物在基质前体中另外具有有限的溶解度或没有溶解度。这是更加惊人的，因为即使与活性物复合，以及即使预期开发的基质会阻碍复合的活性助剂蒸发的能力，能够将活性物结合到形成基质中的复合物实际上仍然保留了良好的挥发度。惊人的是，挥发性活性助剂并不与活性物一起被结合在基质内。相反，在不含活性助剂下不溶于基质前体中的不溶性活性物在基质形成期间仍然结合在基质内，即使挥发性活性助剂不保持与活性物复合，而是分离和蒸发失去。甚至更惊人的是，活性物在基质内可以具有流动性，导致通过凝胶迁移到创伤部位的能力，如通过镇痛药添加剂的效力所证明。此外，预期挥发性活性助剂的蒸气压将在挥发性活性助剂与活性物复合之后并通过与活性物一起结合到开发的硅氧烷基质内而降低。然而，挥发性活性助剂保持足够的蒸气压，使得其可以干净地蒸发掉。挥发性活性助剂例如本文确定的那些挥发性活性助剂的使用容许将不同的添加剂类型结合到硅氧烷基质形成的制剂中。本发明能够将不溶性活性物结合到硅前体的混合物中，显著地扩展了硅氧烷凝胶创伤愈合技术的有用性。附图
描述图I-干燥测试结果。最低曲线、中间曲线和最高曲线分别用图描绘防晒剂、镇痛药和对照凝胶的干燥结果。发明详述
硅氧烷基质前体本发明的基质形成组合物包含硅氧烷基质前体、挥发性组分、活性组分和挥发性活性助剂。一旦将组合物施用至创伤或瘢痕部位，挥发性组分和挥发性活性助剂就部分地或完全地从组合物蒸发，留下I)参与基质形成的组分以及2)存在于基质中的一种或多种活性组分。通常，参与基质形成的组分是一种或多种硅氧烷，它们中的一种或多种具有有机特征，即，包含有机组分，例如带有烃基。优选的是聚二甲基硅氧烷，例如二甲硅油和二甲硅油交联聚合物。聚合物基质可以通过使用代替二甲硅油和二甲硅油交联聚合物或除了二甲硅油和二甲硅油交联聚合物之外的其他聚二甲基硅氧烷来形成。具体地，认为涉及其他聚硅氧烷且特别是其他二烷基聚硅氧烷的聚合当与下面列出的挥发性组分、挥发性活性助剂和活性物一起使用时，可以形成展示本发明优点的基质。这样的基质在本发明的范围内。热解法二氧化硅赋予预聚合的组合物摇溶稠度。热解法二氧化硅还在结构上参与凝胶，但其对聚合过程的贡献或在聚合过程中的参与(如果有的话)是不清楚的。假如存在挥发性组分，那么制剂中的基质前体通常可以在室温(25K)下储存延长的时间段，例如1、2、4、6、12个月或甚至更长，而不会经历显著的聚合。优选的是，基质前体包含例如二甲硅油交联聚合物的交联聚合物组分以及二甲硅油。在一些实施方式中，硅氧烷组分以在约25 七％至60wt %范围内的重量百分比存在。在优选的实施方式中，硅氧烷组分在30wt %至50wt %范围内存在。在更优选的实施方式中，硅氧烷组分以在约35界七％至45wt%范围内的量存在。优选的硅氧烷组分是二甲硅油。交联聚合物组分优选地以在约.5界七％至约8界七％范围内，和更优选地在约I. 5 〖％至5wt%范围内的量存在。挥发性组分本发明的组合物包含挥发性组分(不同于下面讨论的挥发性活性助剂)。在将组合物施用至创伤部位之后，挥发性组分通常开始蒸发。在一些实施方式中，硅氧烷基质的形成可以在蒸发开始之后立即开始，继续进行进一步的蒸发。在其他实施方式中，硅氧烷基质在挥发性组分蒸发期间的某一时间明显地开始形成，在该时间之前仅有可忽略的形成。在优选的实施方式中，挥发性组分有限地参与或不参与聚合，但易于在基质前体中溶剂化或溶解。优选的实例是很少作为反应物参与或不作为反应物参与硅氧烷聚合的挥发性硅氧烷化合物。例如，环状硅氧烷在硅氧烷中通常展示良好的溶剂化和挥发性特性，且它们参与基质形成通常是相对低的，这是由于所有的硅烷氧原子不可用于聚合的事实。更优选的是带有包含氢或少于四个碳原子的烃基的成分的环戊硅氧烷。包含氢或一个碳原子的烃基的成分是最优选的。挥发性组分的优选的量在约12wt%至约45wt%范围内。更优选的量在约15wt%至28wt%范围内。最优选的量在约20wt%至25wt%范围内。挥发性组分优选地以使得挥发性组分在约30°C至40°C范围内的一个或多个温度下在15分钟之后蒸发超过50%的量存在。一般而言，挥发性组分起作用使得在其部分或全部蒸发之后，聚合物基质开始形成。因此，在一些实施方式中，挥发物的存在可以用于完全或部分地抑制聚合过程，使得在开始挥发之后，聚合速率增加。一般而言，本发明的组合物并不限于上面具体描述的化合物，而是宽泛地包括这样的化合物，该化合物可以以相对量被使用，使得它们在创伤施用之前完全或部分地抑制硅氧烷基质的形成，但在将制剂施用至创伤之后开始蒸发，硅氧烷基质形成完成时完全或部分地蒸发。在一些实施方式中，在完全蒸发之前，挥发性组分蒸发随时间成平稳状态。在其他实施方式中，在硅氧烷基质完全地形成之后，挥发性组分的蒸发继续。优选的是，挥发性组分在3小时内蒸发至小于其原始重量(储存浓度)的5%范围内，但在一些实施方式中，挥发物在3小时内蒸发至大于其原始重量的10^^20%和30%范围 内。在一些实施方式中，在使用之前和在储存期间挥发性组分浓度的重量百分比在约5%至约40%范围内。在其他实施方式中，在使用之前和在储存期间挥发性组分浓度的重量百分比在约15%至约35%范围内。在优选的实施方式中，在使用之前和在储存期间挥发性组分浓度在约18%至约30%范围内。活性物和挥发性活性助剂本发明的创伤愈合制剂包含挥发性活性助剂。不期望受理论束缚，认为挥发性活性助剂帮助活性物在基质前体中溶剂化。已经发现作为与某些活性物在一起的挥发性活性助剂而起作用的某些化合物具有明显地挥发的能力，尽管这些化合物与由生长的基质所围绕且本身并不最终挥发的活性物在化学上缔合的事实。许多普通的紫外线吸收剂并不易于溶解在包含硅氧烷基质前体的溶液中。然而，已经发现许多紫外线吸收剂可以在肉豆蘧酸酯的存在下在硅氧烷基质前体溶液中溶剂化。例如，众所周知的具有以下不同结构的Escalol紫外线吸收剂可以被引入到硅氧烷基质中氰双苯丙烯酸辛酯(ISP Escalol 597)
O /奥西诺酯(ISPEscalol 557)
权利要求
1.一种可涂抹制剂，用于帮助创伤愈合以及改善创伤部位处的上皮发展后的组织的特性,所述制剂包含 a)挥发性组分； b)硅氧烷基质前体；其中所述前体能够在所述挥发性组分蒸发期间在约95至100华氏度范围内的温度下形成硅氧烷基质； c)活性组分，其在所述硅氧烷基质前体中具有低的混溶性和低的溶解度； d)挥发性活性助剂； 其中所述挥发性活性助剂能够与所述活性组分形成复合物以形成可溶性活性组分；其中所述复合物可混溶在所述硅氧烷基质前体中；且其中在形成所述硅氧烷基质之后，所述挥发性活性助剂的全部或一部分从所述制剂蒸发。
2.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂是具有在约6至13个碳原子范围内的碳链长度的直链酸与甲醇、乙醇或具有在约3至约8个碳原子范围内的总碳含量的仲醇的酯。
3.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂是包括具有三个或更多个碳的直链和一个或多个羟基的二元醇；且其中所有羟基在包括末端碳在内的相邻碳上。
4.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂是取代的或未被取代的异山梨醇。
5.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述活性组分包括具有防晒活性的药剂。
6.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述活性组分包括具有抗组胺或缓解疼痛活性的剂。
7.如权利要求5所述的可涂抹制剂，其中所述活性组分包括以下物质中的一种或多种氰双苯丙烯酸辛酯(ISP Escalol 597)、奥西诺酯(ISPEscalol 557)、辛水杨酯(ISPEscalol 587)或羟甲氧苯酮(ISP Escalol 567)。
8.如权利要求6所述的可涂抹制剂，其中所述活性组分包括醋酸氢化可的松USP。
9.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂包括异山梨醇二甲醚。
10.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂包括肉豆蘧酸异丙酯。
11.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂包括戊二醇。
12.如权利要求6所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂包括肉豆蘧酸异丙酯。
13.如权利要求8所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂包括异山梨醇二甲醚。
14.如权利要求13所述的可涂抹制剂，其中所述挥发性活性助剂包括戊二醇。
15.如权利要求I所述的可涂抹制剂，其中所述硅氧烷基质前体包括二甲硅油交联聚合物、热解法二氧化硅和二甲硅油。
16.如权利要求I所述的方法，其中所述挥发性组分是环戊硅氧烷。
17.一种制备用于帮助创伤愈合和瘢痕组织发展的可涂抹制剂的方法，所述制剂包含 a)挥发性组分； b)硅氧烷基质前体；其中所述前体能够在所述挥发性组分蒸发期间在约95至100华氏度范围内的温度下形成硅氧烷基质； c)活性组分，其在所述硅氧烷基质前体中具有低的混溶性和低的溶解度；d)挥发性活性助剂； 其中所述挥发性活性助剂能够与所述活性组分形成复合物以形成可溶性活性组分；其中所述复合物可混溶在所述硅氧烷基质前体中；且其中在形成所述硅氧烷基质之后，所述挥发性活性助剂的全部或一部分从所述制剂蒸发， 所述方法包括以下步骤 a)提供所述活性组分 b)提供所述挥发性活性助剂 c)提供硅氧烷基质前体 d)在所述挥发性活性助剂和可混溶的所述活性组分之间形成复合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述硅氧烷基质前体包括二甲硅油交联聚合物、热解法二氧化硅和二甲硅油，且所述挥发性组分包括环戊硅氧烷。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述挥发性活性助剂包括肉豆蘧酸异丙酯，且所述活性组分包括以下物质中的一种或多种氰双苯丙烯酸辛酯(ISP Escalol 597)、奥西诺酯(ISP Escalol 557)、辛水杨酯(ISP Escalol587)或羟甲氧苯酮(ISP Escalol 567)。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述挥发性活性助剂包括戊二醇和/或异山梨醇二甲醚，且所述活性组分包括醋酸氢化可的松。
全文摘要
公开了1)一种用于显著地增加有用活性物在硅氧烷基质形成的制剂中的溶解度的方法，和2)相关的制剂本身。挥发性活性助剂用于得到包含至今不溶于硅氧烷的添加剂的新凝胶。
文档编号A61F13/00GK102802572SQ201080033062
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月18日 优先权日2009年6月18日
发明者保罗·盖勒博德 申请人:先进生物技术公司