使用拉曼光谱非侵入性测量皮肤厚度和血糖浓度及其校准方法
【专利说明】使用拉曼光谱非侵入性测量皮肤厚度和血糖浓度及其校准 方法 【发明领域】
[0001] 本发明涉及血液分析物的测量，特别涉及基于拉曼光谱的血糖浓度的非侵入性测 量。 【【背景技术】】
[0002] 对于血样中血液分析物的成分和浓度（例如血糖浓度）的定量分析，拉曼光谱是 一种强大的工具。拉曼光谱是基于非弹性光散射的，而不是光吸收。入射光子和样品中分子 之间的相互作用导致了光的散射。与许多其他技术相比，拉曼测量的灵敏度高，选择性强。 它可以测量试管中非常低浓度的葡萄糖。但是，当涉及到人体血糖的非侵入性测量时，因为 被检者生理状态的变化和波动以及其他环境因素的影响，其结果往往不可靠。过去已有许 多尝试来提高基于拉曼系统的血糖测量的灵敏度和准确性，而此类人体血糖的非侵入性测 量迄今取得的最佳灵敏度正逐渐接近15mg/dl，但是那只能是在繁琐的校准程序及数据的 多变量分析后获得的，其背后有关拉曼光谱变化的机制却不得而知。其结果是，这样的校准 过程的稳定性和此类血糖预测的可靠性往往值得怀疑。
[0003] 因此，需要一个更好的方法以克服上述缺点。 【
【发明内容】
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[0004] 鉴于上述发明背景，本发明的一个目的是提供一种替代方法以测量受检者血糖浓 度，该方法是非侵入性的，具有提高的灵敏度和准确性。
[0005] 因此，一方面，本发明提供了一种运行生理测量系统基于目标受检者的同一拉曼 光谱以测量皮肤厚度和血糖浓度的方法。首先从受检者预定部位的皮肤处收集拉曼信号， 所述皮肤有名为第一层的表皮层和名为第二层的真皮层。随后处理拉曼信号以获得与第一 层厚度有关的第一数据和与第二层内血糖浓度有关的第二数据。最后，根据所述第一数据 和所述第二数据计算血糖浓度。
[0006] 在一个实施例里，第一层的厚度是这样得到的：计算在预定信号波数和参考波数 上的两个强度之比率；参考预存在拉曼系统中的比率-皮肤厚度曲线，根据第一预测模型 来确定皮肤厚度。在一个实施例中，信号波数是在1300CHT 1~1340cm 内，参考波数是在 1440cm1 ~1460cm 1内。
[0007] 在另一个实施例中，预先存储在拉曼系统中的比率-皮肤厚度曲线是这样确定 的：a)在至少一个受检者的不同身体部位上收集多个上述比率；b)通过一种侵入性参考方 法或一种非侵入性参考方法来测量每个身体部位的皮肤厚度，所述参考方法如光学相干层 析成像方法、超声成像方法、太赫兹成像方法、和近红外线吸收；c)为每个身体部位，将比 率和皮肤厚度相关联，产生比率-皮肤厚度曲线；d)从校准曲线确定第一组常数。
[0008] 在本发明一个示例性实施例中，与第二层的血糖浓度相关的第二数据是从拉曼信 号中的至少一个强度计算而来的，每个强度对应于拉曼信号的至少一个预定波数。预定波 数是SOOcnT1~1500CHT1的范围内。最后，根据第一数据、第二数据和第二预测模型计算血 糖浓度。第二预测模型还有第二组常数，第二组常数是由第二校准而确定的。
[0009] 根据本发明的一个方面，血糖浓度是根据目标受检者的绝对皮肤厚度计算出的。 第二数据是拉曼信号的至少一个强度。血糖浓度是根据第二预测模型而计算的，它包括一 个函数关系，所述函数关系将血糖浓度与绝对皮肤厚度和拉曼强度相关联。
[0010] 根据本发明的另一个方面，血糖浓度是根据目标受检者的相对皮肤厚度计算出 的。第二数据是拉曼信号的至少一个强度。血糖浓度是根据第二预测模型而计算的，它包 括一个函数关系，所述函数关系将血糖浓度与相对皮肤厚度和拉曼强度相关联。相对皮肤 厚度是皮肤厚度和一个皮肤厚度平均值之差。
[0011] 在一个实施例里，皮肤厚度平均值是计算从同一受检者的同一身体部位获得的至 少两个皮肤厚度值的平均值而得到的。
[0012] 根据本发明的另一个方面，血糖浓度是根据目标受检者的皮肤厚度的绝对拉曼比 率而计算出的。第二数据是拉曼信号的至少一个强度。血糖浓度是根据第二预测模型而计 算的，它包括一个函数关系，所述函数关系将血糖浓度与绝对拉曼比率和拉曼强度相关联。
[0013] 根据本发明的另一个方面，血糖浓度是根据目标受检者皮肤厚度的相对拉曼比率 而计算出的。第二数据是拉曼信号的至少一个强度。血糖浓度是根据第二预测模型而计算 的，它包括一个函数关系，所述函数关系将血糖浓度与相对拉曼比率和拉曼强度相关联。相 对拉曼比率是皮肤厚度的拉曼比率和一个拉曼比率平均值之差。
[0014] 在一个实施例里，拉曼比率平均值是计算从同一受检者的同一身体部位获得的至 少两个皮肤厚度的拉曼比率值的平均值而得到的。
[0015] 包括第二组常数的第二预测模型是由第二校准而得到：a)通过一个参考方法例 如市售血糖仪，在一个时间段内从同一受检者的一个预定身体部位测量多个血糖浓度；b) 同时，从同一受检者的所述预定身体部位收集多个拉曼光谱；c)从每个拉曼光谱导出至少 一组变量；d)根据第二预测模型和在第一步骤获得的多个血糖浓度以及那些变量，确定受 检者的第二组常数值。
[0016] 在本发明的另一个方面，也提供了一种用于测量受检者在一个预定部位的生理数 据的生理测量系统。该系统包括一个拉曼分光单元和一个信号处理单元。拉曼分光单元包 括激发光源和光检测器，激发光源发射光信号到受检者皮肤的预定部位；光检测器接收从 受检者皮肤预定部位反射的拉曼信号。信号处理单元包括连接到光检测器的微处理器以及 连接到所述微处理器的计算机可读存储介质。计算机可读存储介质编码有计算机可读代 码，以指示所述微处理器执行以下步骤：从所述拉曼信号获取与表皮层皮肤厚度有关的第 一数据；从拉曼信号获取与血糖浓度有关的第二数据；根据第一数据和第一预测模型计算 表皮层皮肤厚度；根据表皮层皮肤厚度、第二数据、和第二预测模型计算血糖浓度。
[0017] 在本发明的另一个方面，提供了一种运行生理测量系统以测量受检者的一个预定 部位的皮肤厚度的方法。首先从一个预定部位收集拉曼信号。然后确定第一预定波数和 第二预定波数。之后获取拉曼信号在第一预定波数和第二预定波数上的强度，再计算两个 强度的比率。最后，根据所计算出的比率和一个预测模型，确定受检者的预定部位的皮肤厚 度。在此例中的预测模型包括一个函数关系，该函数将预定部位的皮肤厚度和比率相关联。
[0018] 在本发明的一个示例性实施例中，第一预定波数和第二预定波数是这样确定的： a)通过一个侵入性参考方法或一个非侵入性参考方法，测量多个受检者的多个身体部位 的多个皮肤厚度，所述参考方法有如光学相干层析成像方法、超声成像方法、太赫兹成像 方法、和近红外线吸收；b)获得每个身体部位的相应拉曼光谱；所述拉曼光谱包括波数范 围300〇1^~lSOOcnT 1上的多个信号；c)选择对所述身体部位的皮肤特征成分敏感的第一 组波数和对所述身体部位的皮肤特征成分不敏感的第二组波数；d)从所述第一组选择第 一波数，从所述第二组选择第二波数；e)从第一波数上的拉曼光谱获取第一强度，从第二 波数上的拉曼光谱获取第二强度；f)为每个拉曼光谱计算第一强度和第二强度的一个拉 曼比率；g)对第一波数和第二波数的所有组合，重复步骤d) -f) ;h)对每个第一波数和每 个第二波数，确定一组候选波数对，其中在每个候选波数对，拉曼比率和多个受检者的皮肤 厚度符合一个通用函数关系；i)在所述组候选波数对中，确定一个最佳波数对，其所对应 的拉曼比率和多个受检者的皮肤厚度以最紧凑的方式（Compact representation(紧凑表 述）是数学/计算机科学的专业术语，意指用最简单的数学构造（如方程）概括最多的数 据，或者说构造一个方程使所有数据偏离该方程的离散度最小）表述所述通用函数关系； j)将最佳波数对中的第一波数和第二波数分别指定为第一预定波数和第二预定波数。
[0019] 在另一个实施例中，确定步骤还包括以下步骤：在拉曼比率-皮肤厚度图上确定 对应每个身体部位的一簇数据点，并计算每簇的簇中心点。簇中心点是由该簇中所有数据 点的平均值得到。对于每个候选波数对，若其所对应的多个所述身体部位的所述簇中心点 符合所述通用函数关系则该候选波数对被保留。而被保留的波数对中，其所对应的簇中心 点以最紧凑的方式表述所述通用函数关系的被选择为最佳波数对。
[0020] 本发明有许多优点。一个优点是，其使用单个拉曼光谱以确定皮肤厚度和血糖浓 度，而由同一拉曼光谱所得的皮肤厚度数据和拉曼强度数据相结合以获得一个更精确的血 糖浓度。这对于血糖浓度的测量是有利的，因为皮肤厚度和拉曼强度是在同一身体部位同 时