一种用于麻醉镇静催眠的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种用于麻醉镇静催眠的药物组合物 及其应用。
【背景技术】
[0002] 在麻醉技术里，根据医疗操作以及患者需要的不同，麻醉的深浅状态和程度也不 尽相同，不仅包括手术麻醉，镇痛麻醉，也包括有效的镇静麻醉，治疗失眠症也属于镇静麻 醉的一种。失眠症是以入睡和失眠维持困难所致的睡眠质量或数量达不到正常生理需求 而影响白天社会功能的一种主观体验，是最常见的睡眠障碍性疾患。在社会节奏加快和 竞争加剧的今天，失眠是一种十分普遍的现象，失眠症患病率很高，欧美等国家患病率在 20%-30%左右，在我国有10%-20%。失眠症可造成注意力不集中、记忆力减退、判断力和日常 工作能力下降，严重者合并焦虑、强迫和抑郁等症状。此外失眠还是冠心病和症状性糖尿病 的独立危险因素。各种原因可引起失眠，如短暂性精神因素、环境因素、心理因素、长期从事 夜班、生活不规律等。
[0003] 诊断标准： 1、患者主诉有失眠包括入睡困难（卧床30分钟没有入睡）、易醒、频繁觉醒(每夜超过 2次)、多梦、早醒或醒后再次入睡超过30分钟，总睡眠时间不足6小时。有上述情况1项以 上，同时伴有多梦、醒后头晕、乏力等不适症状。
[0004] 2、社会功能受损白天有头晕、乏力、精力不足、疲劳、昏昏欲睡及注意力不集中等 症状，严重者出现认知能力下降从而影响工作和学习。
[0005] 3、上述情况每周至少3次，持续至少1个月。
[0006] 4、排除各种神经、精神和躯体疾病导致的继发性失眠。
[0007] 5、多导睡眠图作为失眠的客观指标睡眠潜伏期超过30分钟，实际睡眠时间每夜 少于6小时，夜间觉醒时间超过30分钟。
[0008] 根据失眠持续时间分为短暂性失眠（1周内)，急性失眠（1周-1个月），亚急性失眠 (1-6个月），慢性失眠(持续6个月以上)。
[0009]目前，失眠的药物治疗方法很多，目前主要包括第一代巴比妥类、第二代苯二氮卓 类、抗焦虑药物、抗抑郁药物等，虽然目前常用药物都有一定作用缩短入睡时间、减少觉醒 时间和次数、增加总睡眠时间的作用，但容易形成药物依赖、停药反跳、次日头昏、无力等不 良反应，严重时可抑制呼吸作用，对于长期使用副作用及不良反应大。因此，寻找并开发一 种毒副作用较低的镇静催眠药，这显得尤为很总要。
[0010] CN101316846A公开了一类氮杂环丁烷化合物及其制备方法，并公开了所述化合物 在治疗功能性胃肠疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。目前，尚没有文献报道这类化合 物具有镇静催眠的生物活性。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于通过对天然化合物单体的生物活性进行研宄，提供一种用于麻 醉催眠的药物。该药物以1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪（QSK-02)为活性成分，可 用于抗癫痫和神经衰弱的治疗。 为了实现本发明的目的，发明人以小鼠自主活动和注射戊巴比妥钠催眠剂量的入睡 潜伏期和持续睡眠时间为指标，比较地西泮和QSK-02对镇静催眠作用的影响。结果显 示，QSK-02组和阳性药组地西泮的站立次数和活动次数显著低于空白对照组（K0. 05或 K0. 01);同时，地西泮组和QSK-02组的入睡潜伏期、持续睡眠时间比空白对照组明显缩短 (K0. 01);以上结果表明QSK-02有较为理想的麻醉镇静催眠作用。
[0012] 基于上述试验结果，本发明提供的技术方案概括如下： 一种用于麻醉催眠的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述 的活性成分包括1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪。优选地，如上所述用于镇静催眠的 药物组合物，其中所述的活性成分由1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪作为唯一组分组 成。该化合物1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪（QSK-02)的结构式如图1所示。
[0013] 本发明所述用于麻醉催眠的药物组合物，其中1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基 哌嗪作为活性成分以灌胃方式进行了相关动物试验，结果药物经胃肠吸收显著，因此所述 的药物组合物可以为口服制剂。其中所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口 服液。需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容易将1-氮杂环丁 烷-3-基-4-丙酰基哌嗪与药剂学上可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如口服液、颗粒 剂、片剂、胶囊剂。其中，药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑 剂等等。所述的填充剂选自以下的一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素； 所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和 低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、 聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。
[0014] 另外，本发明还提供一种化合物新用途，即：1_氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪 在制备用于麻醉催眠的药物中的应用。
[0015] 与现有技术相比，本发明涉及的1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪用于镇静催 眠的效果显著，有望开发成用于抗癫痫和神经衰弱治疗的新药。
【附图说明】
[0016] 图1为1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪（QSK-02)的结构式；
【具体实施方式】 以下是本发明涉及的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明 的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发 明的保护范围之内。
[0017] 实施例1 :QSK-02对小鼠非酒精性脂肪肝模型的影响试验 清洁级昆明种小鼠36只，雌雄各半，体重（20±2) g，随机分为空白对照组、地西泮阳性 对照组（2mg/kg)、QSK-02组（50mg/kg)，每日1次，连续3日，灌胃容积20ml/kg，空白对照 组等量蒸馏水灌胃。于第二天给药60 min后用小鼠自主活动仪记录小鼠放入箱后5min内 的站立次数和活动次数。于末次给药60min后，各组小鼠均腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg， 睡眠以翻正反射消失为指标，以动物背向下姿势保持30s以上者，判断为翻正反射消失，记 录注射戊巴比妥钠后至小鼠翻正反射消失时间作为入睡潜伏期，并观察记录翻正反射消失 至觉醒的时间作为持续睡眠时间。
[0018] 根据表1的试验统计结果可以看出，地西泮组和QSK-02组的站立次数和活动次数 显著低于空白对照组（K0. 05或K0. 01);另外，地西泮组和QSK-02组的入睡潜伏期、持续 睡眠时间比空白对照组明显缩短（K0. 01);以上结果表明QSK-02有较为理想的镇静催眠 作用。 表1各组小鼠自主活动和睡眠时间比较
与空白对照组比较，V< 0. 05, 0. 01。
[0019] 实施例2 :1_氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪的制备 (a) 1-[1_(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基]哌嗪 于60°C氮气下搅拌1_(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基甲烷磺酸酯（见J.Org.Chem.; 56 ; 1991 ;6729 ;25克，78. 6毫摩尔）、哌嗪（67. 7克，0.79摩尔）和无水乙腈的混合物过夜。 冷却混合物，在水和二氯甲烷之间分配。有机层用水和盐水洗涤。溶液经Na2S04干燥，然后 蒸发除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化（甲醇-二氯甲烷5 : 95)。获得黄色油状的 1-[1_(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基]哌嗪 17. 5 克（72% )。lHNMR(400MHz，CDC13): 2. 1-2. 4 (m，4H)，2. 8-2. 9 (m，2H)，3. 0 (m，4H)，3. 4-3. 5 (m，2H)，3. 7-3. 9 (m，1H)，4. 4 (s，1H)， 7. 2-7. 4(m，10H) ;LCMS :m/z 308(M+1)+。
[0020] (b)l-[l_(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-4-丙酰基哌嗪 室温下搅拌1-[1_(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基]哌嗪（250毫克，0.81毫摩尔）、 K2C03(146毫克，1. 1毫摩尔）、丙酰基氯（98毫克，1. 1毫摩尔）和乙腈（6毫升）的混合物16 小时。混合物经相分离柱过滤，蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，溶液用NaHC03水溶 液洗涤。有机相用相分离柱分离，然后蒸发除去溶剂。获得油状的1-[1_(二苯基甲基）氮杂 环丁烷-3-基]-4-丙酰基哌嗪 216 毫克（73%)。lHNMR(500MHz，CDC13) :l.l-L2(t，3H)， 2. 2-2. 4(m，6H)，2. 9(t，2H)，3. 0(m，1H)，3. 4-3. 5(m，4H)，3. 6(b，2H)，4. 4(s，1H)，7. 2(m， 2H)，7.3(m，4H)，7.4(m，4H) ;LCMS:m/z 364(M+1)+。
[0021] (c) 1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪 将1-[1-(二苯基甲基）氮杂环丁烷-3-基]-4-丙酰基哌嗪（0.22克，0.59毫摩尔） 溶于乙醇（9毫升）和乙酸（0. 2毫升）的混合物中，向所得溶液加入氢氧化钯/碳（83毫 克）。于室温氢气下（5巴）搅拌混合物23小时，然后通过相分离柱过滤催化剂，再用乙 醇洗涤。蒸发除去溶剂，将残余物溶于甲醇（1毫升）中。溶液经阳离子交换柱（Isolute SCX-2，10克）过滤。柱子用THF洗涤，然后产物用氨饱和的甲醇洗脱。蒸发除去溶剂，得到 油状的标题化合物 0.13 克（100%)。1H NMR(500MHz，CD30D) :l.l(t，3H)，2.3-2.5(m，6H)， 3. 4 (m，1H)，3. 6 (m，4H)，3. 9-4. 0 (m，4H)。
【主权项】
1. 一种用于麻醉催眠的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，其 特征在于：所述的活性成分包括1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪。2. 根据权利要求1所述用于麻醉催眠的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分由 1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪作为唯一组分组成。3. 根据权利要求1或2所述用于麻醉催眠的药物组合物，其特征在于：所述的药物组 合物为口服制剂。4. 根据权利要求3所述用于麻醉催眠的药物组合物，其特征在于：所述的口服制剂包 括口服液、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂。 5. 1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪在制备用于麻醉催眠的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种用于麻醉催眠的药物组合物及其应用，该组合物由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述的活性成分包括1-氮杂环丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪。本发明用于麻醉镇静催眠的效果显著。
【IPC分类】A61P23/00, A61K31/496, A61P25/20, A61P25/08
【公开号】CN104958297
【申请号】CN201510297056
【发明人】周玉梅
【申请人】周玉梅
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月3日