含有利伐沙班的组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有利伐沙班的组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban),化学名为5-氯-氮-({(5S)-2-氧 代-3-[4-(3-氧-4-吗啉基）苯基]-1，3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰氨，其结构式如式 (I )所示：
[0003]
[0004]利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离 和结合的Xa凝血因子，中断凝血的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶的产生和血栓形 成。
[0005]利伐沙班是强疏水性的难溶性药物，水中溶解度低(约为7mg/L)，须采用合适的增 溶技术才能达到理想的治疗效果。拜耳公司申请保护了一种利伐沙班的湿法制粒工艺及其 组合物(用于制备可口腔给药的固态组合物的方法，CN200480035106.X，申请日2006年12 月27日）。该技术意外发现：湿法制粒不仅能提高利伐沙班的体外溶出，还能显著提高生物 利用度(采用流化床造粒/悬浮方法制备的片剂B，相对于未经造粒直接由压片制备的片剂 A，虽然有非常相似的体外释放，但片剂B比片剂A在吸收方面有约35%的生物利用度的提 高)。此外，中国专利（一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法，CN201310504757.X， 申请日2013年10月19日）也公开了一种利伐沙班的湿法制粒的固体组合物及工艺。该专 利通过先对药用辅料进行制粒，再与利伐沙班混合压片的方法，实现了使药物快速溶出的 目的，但未公开药物的体内生物利用度情况。
[0006] 湿法制粒是一种在固体粉末中引入液体制成湿颗粒，再通过加热除去液体得到干 燥颗粒的制粒方法。该法相对于干法制粒和直接压片工艺，工艺繁琐、能耗高，又由于经历 了湿热处理，还可能导致部分药物发生降解反应。本发明在验证比较原有专利基础上，通过 在组合物中加入环糊精，通过环糊精的包合作用，实现改善药物体外溶出度的目的，并意外 发现采用非湿法制粒的方法也可实现与湿法造粒法相同的体外释放及相等效的体内生物 利用度。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种利伐沙班组合物及其制备方法，以克服现有技术存在的 缺陷。
[0008] 因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
[0009] -种利伐沙班组合物，所述的组合物包含利伐沙班与环糊精，重量比为1 :1~1: 20,优选 1 :3 ~1 :10;
[0010] 本发明所述的利伐沙班为按WOO1/47919所制备的，包含如W02007/039132和 CN101282968A及CN200980121859. 5所述的晶型I、晶型II、晶型III、水合物、NMP溶剂化物、 含THF的包合物或丙二酸共晶体等各种形式。本发明优选按W001/47919制备，熔点为230°C 的晶型I是由于其他形式的利伐沙班存在稳定性较差或者合成成本较高或者安全性未知 的问题。
[0011] 所述的利伐沙班为微粉化形式的粉末，优选粒径分布范围为X5tl彡IOiim且 X 9。彡20μm，更优选粒径分布范围为I ii m彡X5tl彡5 ii m且X9tl彡10μm;
[0012] 所述的环糊精，包含不同葡萄糖单元的环糊精，如a-环糊精、(6-环糊精、Y-环 糊精及或其衍生物，如羟丙基-P _环糊精及磺丁基醚-P _环糊精，优选P _环糊精；
[0013] 所述的组合物中还可以包含其他药学上可以接受的辅料，如填充剂、崩解剂、润湿 剂、粘合剂及润滑剂等的一种及一种以上。其中填充剂可以选自一水乳糖、无水乳糖、乳糖 淀粉复合物、乳糖纤维素复合物、二氧化硅化微晶纤维素、微晶纤维素、纤维素粉末、淀粉、 部分预交化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、蔗糖的一种或一种以上；其中崩解剂可选自交 联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙 基纤维素的一种或一种以上；润湿剂可选自月桂基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙 姆、吐温、司盘中的一种或一种以上；粘合剂可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙 烯吡咯烷酮的一种或一种以上；润滑剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硅酸镁铝、硬脂酸、氢化 植物油、硬脂酸钙、硬脂醇、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠的一种或一种以上。
[0014] 本发明所述的组合物，可以通过干法制粒或者直接混合后压片，所制得的片剂既 可以直接给予病人服用，也可以再通过包衣制成包衣片后给予病人服用。本发明所述的组 合物，还可以通过干法制粒成颗粒以颗粒剂形式给予患者服用，也可装填胶囊给予患者服 用，还可粉末直接混合后装填成胶囊或者压成微片装填成胶囊后给予患者服用。
[0015] 本发明所述的利伐沙班组合物，适用于预防或治疗各类不同的血栓栓塞性疾病， 特别是心肌梗塞、心绞痛，以及血管成形术或主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭 窄，脑卒中，短暂性脑缺血发作，外周动脉闭塞性疾病，肺栓塞或者深静脉血栓形成。
[0016] 本发明人经过长期深入实验研究发现，环糊精不仅能改善利伐沙班的疏水性、增 加药物的溶出度，还能保证生物利用度不受制粒工艺影响，试验证明，本发明的组合物，不 仅能提高药物的体外溶出速率，还能保证体内生物利用度不受制备工艺的影响。
[0017] 本发明的主要优点在于：
[0018] 1)制剂工艺适用面广：可通过干法制粒或者直接压片法制备，还可以颗粒剂或直 接混合装胶囊服用；
[0019] 2)可增加利伐沙班溶出，确保生物利用度不受制备工艺影响。
【具体实施方式】
[0020] 下面用实施例来进一步说明本发明，其他未具体注明的实验条件按照常规或制造 厂商所建议的条件，但本发明并不受此限制。
[0021] 对比实施例1
[0022] 按专利(用于制备可口腔给药的固态组合物的方法，CN200480035106.X，申请日 2006年12月27日）实施例5. 1片剂B的组成及制备法制备。
[0023] 利伐沙班组合物组成/每片
[0024]
[0025] 其中利伐沙班选用微粉化的晶型I，粒径分布为X5(l=3. 5 ii m，X9(l=7. 6 ii m
[0026] 制备工艺：
[0027] 将羟丙基甲基纤维素（5cp)和月桂基硫酸钠溶于水中。将微粉化的利伐沙班悬浮 到该溶液中。由此制备的悬浮液在流化床造粒阶段作为颗粒化液体喷雾到由微晶纤维素、 乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素组成的混合物上。在干燥和过筛所得的颗粒中加入硬脂 酸镁，混匀，压片，得到直径6_，硬度50-100N范围的片剂。将得到的片剂用含二氧化钛、羟 丙基纤维素（15cp)和聚乙二醇组成的包衣材料包衣。
[0028] 测定对比实施1崩解：约6. 5分钟；
[0029] 溶出度：溶出条件：USP桨法，900ml含0. 5%的十二烷基硫酸钠的pH4. 5的乙酸钠 缓冲液，转速75转/分钟)。分别于15、30、45及60min取样，过滤，取续滤液HPLC法测定， 计算累积溶出百分比。
[0030] 溶出结果
[0031]
[0032] 对比实施例2
[0033] 利伐沙班组合物组成/每片：
[0034]
[0035] 其中利伐沙班选用微粉化的晶型I，粒径分布为X5(l=3. 5 ii m，X9(l=7. 6 ii m
[0036] 制备工艺：
[0037] 采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与(6-环糊精、一水乳糖、微晶纤维素、交 联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠及微粉硅胶混合装入干法制粒机的料斗中，以5-7Mpa的 压力进行辊压制含药薄片，再用30目筛网粉碎制备颗粒。将所得的颗粒与硬脂酸镁混合后 压片，片剂直径为6mm，硬度为60-90N。将得到的片剂用含氧化铁、羟丙基纤维素和聚乙二 醇组成的包衣材料包衣。
[0038] 对比实施例3
[0039] 利伐沙班组合物组成/每片：
[0040]
[0041] 其中利伐沙班选用微粉化的晶型I，粒径分布为X5(l=8. 4 ii m，X9(l=24. 3 ii m
[0042] 制备工艺：
[0043] 采用制药工业已知的方法，将利伐沙班与P _环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤 维素钠、月桂基硫酸钠及微粉硅胶混合装入干法制粒机的料斗中，以5_7Mpa的压力进行辊 压制含药薄片，再用30目筛网粉碎制备颗粒。将所得的颗粒与硬脂酸镁混合后压片，片剂 直径为6_，硬度