涩味降低的洁齿组合物的制作方法
【专利说明】涩味降低的洁齿组合物
[0001] 本申请为申请日为2010年11月4日、申请号为201080069831. 4 (PCT/ US2010/055389)、发明名称为"涩味降低的洁齿组合物"的申请的分案申请。
[0002] 背景 已知锌离子是有效的抗微生物剂。这些离子提供抗龈炎和抗牙菌斑的益处，并还可以 改善口气和降低敏感性。具体而言，已证明锌具有抗牙菌斑、抗龈炎和抗牙垢的功效。此外， 还证明锌作为抗恶臭剂的功效。
[0003] 已通过在单一组合物中将锌与其他活性剂联合研制出提供多重治疗益处的洁齿 组合物。然而，联合包含高水平的可溶性锌和作为抗菌增强剂的卤代二苯基醚（例如，三氯 生）的洁齿组合物由于涩味增加而会产生令消费者讨厌的味道。
[0004] 概沭 本发明的一个目的是提供联合含有卤代二苯基醚、可溶性锌盐和降低涩味的螯合剂的 洁齿组合物。本发明的另一目的是提供含有三氯生的这种洁齿组合物。
[0005] 本发明的另一目的是提供含有选自以下降低涩味的螯合剂的这种洁齿组合 物：葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、阴离子聚合羧酸盐、聚乙烯膦酸盐（polyvinyl phosphonate)和肌醇六磷酸盐。
[0006] 本发明的又一目的是提供用于治疗和预防牙菌斑积聚的方法，所述方法包括给予 口腔洁齿组合物，其联合包含卤代二苯基醚、可溶性锌盐和螯合剂。
[0007] 详沭 全文所用的范围用作描述该范围内的每个和全部值的简写形式。在范围内的任何值可 选作该范围的端值。此外，本文引用的所有参考文献均通过引用以其全部内容而结合到本 文中。如果本文公开内容的定义和所引用参考文献中的定义相抵触，则以本文公开内容为 准。
[0008] 在牙垢控制、清新口气益处和牙菌斑/龈炎减少方面，期望将锌与诸如三氯生的 试剂联用以提供相对于目前含有抗菌增强剂的洁齿制剂改善的功效。
[0009] 本文将证实，本发明的优选实施方案可通过将锌离子（例如柠檬酸锌）和三氯生 以及降低涩味的螯合剂联合来提供具有多重治疗益处的洁齿剂。
[0010] 除非另有说明，本说明书此处及别处所表示的所有百分比和量应理解为指重量百 分比，并且所有的测量在25°C下进行。所示的量是基于材料的活性重量（active weight)。 本文具体值的叙述，无论指组分各自的量还是实施方案的其他特征，意指表示加上或减去 一定程度的变异性来说明测量中的误差。例如，假定本领域普通技术人员清楚和理解的测 量中的误差程度，10%的量可包括9. 5%或10. 5%。除非另有说明，本文使用的所有百分比按 洁齿组合物的重量计算。除非另有说明，皆是如此。
[0011] 本文中，"有效量"是指足以明显地带来积极益处（优选口腔健康益处）但足够低 以避免严重的副作用的化合物或组合物的量，即，在本领域技术人员合理的判断下提供合 理的收益和风险比。
[0012] 本发明的洁齿组合物可以呈牙膏或洁齿剂的形式。除非另有说明，本文所用术语 "洁齿剂"意指糊状或凝胶状制剂。洁齿组合物可以是任何期望的形式，例如内部条纹、表面 条纹、多层、糊膏周围有凝胶或其任何组合。
[0013] 洁齿组合物为以下产品：其在日常使用过程中不可为了全身性给予具体药剂的目 的而有意吞咽，而是为了口腔活动的目的而保持在口腔中足够的时间以充分接触所有牙齿 表面和/或口腔组织。
[0014] 本文所用术语"载体"意指在本发明组合物中使用的任何安全有效的材料。这样 的材料包括增稠剂、湿润剂、离子活性成分、缓冲剂、抗牙垢剂、研磨抛光材料、过氧化物源、 碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、调味系统（flavor systems)、甜味剂、抗 微生物剂、草药剂、脱敏剂、减少色斑剂及其混合物。
[0015] 依照本发明的优选实施方案，可采用不同且互补的作用方法配制含有锌和三氯生 两者的洁齿剂，而且这可通过使用洁齿胶系统（其包括例如黄原胶）来实现。洁齿剂可采 用高水平的可溶性或微溶性的锌活性物，例如，通过以基于组合物重量的1-2%重量的相对 高水平使用柠檬酸锌。特别优选的用于抗牙菌斑和龈炎的柠檬酸锌的量为基于组合物重量 的2%重量。然而，该较高水平的可溶性锌由于涩味的增加可对消费者造成味道问题。
[0016] 没有被任何理论所约束，本发明人认为添加相对少量的螯合剂来螯合锌离子可降 低制剂的溶解度/涩味到一定的水平，致使功效没有受到明显影响但改善消费者的味觉。 可选择被证实与三氯生相容的合适螯合剂，如三氯生对老化的稳定性和三氯生生物等效性 所证明。
[0017] 本发明的一个实例为包括适于口用的溶媒、抗菌剂（例如卤代二苯基醚）、可溶性 锌盐和螯合剂的洁齿组合物。
[0018] 本领域已表明了多种抗菌剂可阻止牙菌斑形成以及与牙菌斑形成有关的口腔感 染和牙齿疾病。例如，诸如三氯生等卤代羟基二苯基醚化合物的抗菌活性为本领域所熟知， 并且其已在口腔组合物中使用以阻碍口腔中通过细菌积聚的牙菌斑形成。
[0019] 基于抗牙菌斑功效和安全性的考虑，用来制备本发明组合物的卤代二苯基醚抗菌 化合物包括2, 4, 4' -三氯-2' -羟基-二苯基醚（三氯生）和2, 2' -二羟基-5, 5' -二溴-二 苯基醚。在一个实施方案中，抗菌化合物为2, 4, 4'-三氯-2'-羟基-二苯基醚（"三氯 生"）。
[0020] 其他合适的抗菌化合物的非限制实例包括苯酚及其同系物、单和多烷基和芳族卤 酚、间苯二酚及其衍生物和双苯酚化合物。这样的苯酚化合物在美国专利号5, 368, 844中 完全公开。苯酚化合物包括η-己基间苯二酚和2, 2' -亚甲基双（4-氯-6-溴苯酚）。
[0021] 卤代二苯基醚或苯酚抗菌化合物以有效治疗量存在于本发明的口腔组合物中。在 一个实施方案中，有效治疗量的范围为基于组合物重量的0.05-2 %重量。在另一个实施方 案中，有效治疗量的范围为基于口腔组合物重量的〇. 1-1 %重量。
[0022] 抗菌剂的有效性依赖于其向牙齿和牙龈软组织区的递送及摄取。因此本发明还包 含抗菌剂和粘附剂。
[0023] 还包括与诸如三氯生等抗菌剂联合的抗菌增强剂。用于三氯生的特别优选的抗 菌增强剂种类之一包括马来酸酐或马来酸与另外的共聚烯键式不饱和单体按1:4至4:1 的共聚物。例如，一种常见的马来酸酐共聚物包括分子量（"M.W. "）范围在30, 000至约 5, 000, 000 g/mol或30, 000至500, 000 g/mol的甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物。这些共聚物 是市售的，例如，ISP Corporation 的Gantrez 商标下包括有Gantrez AN 139 (M.W. 500,000 g/mol)、AN 119 (M.W. 250,000 g/mol)及 Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700, 000 g/mol)。一方面，马来酸酐共聚物通常包含分子量范围在30, 000至约1，000, 000 g/mol的甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物。
[0024] 本发明组合物还包含至少一种锌离子源。锌离子源可为可溶性的或微溶性的锌化 合物。已经发现锌离子有助于减少龈炎、牙菌斑、敏感性和改善口气的益处。
[0025] 有效量的锌离子来源于在洁齿组合物中存在的金属离子源。有效量定义为至少 1.000 ppm锌离子，优选2, 000 ppm至15, 000 ppm。更优选锌离子存在量为3, 000 ppm至 13.000 ppm，甚至更优选为4, 000 ppm至10, 000 ppm。这是存在于递送到牙齿表面的组合 物中的锌离子总量。锌离子源存在量为基于最终组合物重量的〇. 25-11%。锌离子源存在量 优选为〇. 4-7%，更优选为0. 45-5%。
[0026] 合适的锌离子源的实例为氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、乙酸锌、葡 萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌和美国专利号4, 022, 880中列举的其他盐。 锌盐，例如，可按基于组合物重量的0.5-2. 5 %重量，通常为基于组合物重量的1-2 %重量 的量存在。
[0027] 在又一实例中，本发明包含螯合剂，例如葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、阴离子 聚合羧酸盐、聚乙烯膦酸盐或肌醇六磷酸盐。螯合剂优选为肌醇六磷酸钠。螯合剂存在量 可达到基于组合物重量的1 %重量。
[0028] 在一个实施方案中，选择的螯合剂是肌醇六磷酸十二钠，其为衍生自肌醇的普遍 被认为安全"GRAS"成分。如本发明所述，还可利用与三氯生相容的其他螯合剂。这些螯合 剂的一些实例为葡萄糖酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐，其不是例如多磷酸盐（其不与三氯生 相容）。
[0029] 阴离子聚合羧酸盐和聚乙烯膦酸盐还可有助于螯合游离的锌。考虑中的任何螯合 剂应优选不螯合锌离子至产品不再有效的程度，它们也不应足够地强（或在制剂中足够地 多）而导致螯合钙并促进牙釉质的脱矿质。
[0030] 在又一实例中，本发明包括多糖增稠剂，例如黄原胶和羟乙基纤维素。增稠剂为 洁齿剂提供所需的流变学性质，使得洁齿剂可于一段时间内贮存在分配容器中，其后由使 用者从中安全可靠地分配。洁齿剂必须具有适当的粘性，不仅仅便于分配，而且在刷牙期 间在口腔内表现出可接受的稠度。常用的增稠剂包括诸如羧甲基纤维素（CMC)等改性纤维 素和其他多糖或树胶组分。多糖增稠剂优选由黄原胶组成，其存在量占基于组合物重量的 0. 1-1.5 %重量，优选组合物的0.5-1 %重量。然而，可存在少量另外的增稠剂，例如角叉菜 胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基丙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、羟基丙基 甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠（CMC钠）和胶体二氧化硅。在一个实施方 案中，增稠剂含量范围为组合物重量的0.1 -5 %重量。在另一实施方案中，增稠剂含量范 围为组合物重量的0. 5-2 %重量。
[0031] 在又一实例中，本发明包括含有适于口用的溶媒、三氯生、可溶性锌盐和由肌醇六 磷酸钠组成的螯合剂的洁齿组合物。螯合剂存在量为基于组合物重量的0.1-0. 5 %重量， 可溶性锌盐存在量为基于组合物重量的0. 5-2. 5 %重量，且三氯生存在量为基于组合物重 量的0. 1_1 %重量。
[0032] 在另一实例中，本发明包括治疗和预防牙菌斑积聚的方法，所述方法包括：给予口 腔本发明的洁齿组合物。
[0033] 本组合物包含必要组分，以及任选组分。本发明组合物的必要组分和任选组分将 在下面的段落中描述。
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