narib1se)、来苏糖(Iyxose)、甘露糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽酮糖、松三糖(meletzitose)、蜜二糖、甲糖(methose)、黑曲霉糖、霉菌赤藓醛糖、潘糖、泊雷糖(paratose)、楼草糖(primeverose)、阿洛酮糖、棉子糖、鼠李糖、核糖、核酮糖、芸香糖(rutinose)、山梨糖(sorbinose)、山梨糖(sorbose)、大豆低聚糖、水苏糖、鹿糖、塔格糖、塔罗糖、葡萄糖基蔗糖(theanderose)、苏糖、海藻糖、松二糖、木二糖、木三糖(xy1tr1se)、木糖或木酮糖。本发明实施例中使用的糖类可以是他们相应的D-构型或L-构型。
[0043]在某些实施例中，使用的非限制性的糖醇例子包括蒜糖醇(allitol)、阿糖醇、赤藓糖醇、半乳糖醇、甘油、乙二醇、艾杜糖醇、肌醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麦芽四糖醇(maltotetraol)、麦芽三糖醇(maltotr1l)、核糖醇、山梨醇、塔罗糖醇(talitol)、苏糖醇(threitol)和木糖醇。根据本发明实施例中使用的糖醇，可以是他们相应的D-构型或L-构型。这些糖醇的有益之处在于具有低的血糖指数。例如，甘露醇已用于治疗升高的颅内压。
[0044]对于口服给药来说，包含利尿钠肽的所述组合物可与惰性稀释剂或其他药学上可接受的赋形剂一起配制，或所述组合物可封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，或所述组合物可压成片。活性成分(如乌拉立肽)可与赋形剂组合，并用于可咽下片剂、口含片(buccaltables)、糖锭、胶囊、囊片、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄糖片等剂型中。口服可咽下的剂型优选包含高分子量的聚合物或凝胶形成剂，以允许利尿钠肽在一段延长的时间内持续释放，如，至少8小时、至少12小时或至少24小时。这种持续释放系统实现了活性成分在一段时间内的缓慢释放，或者相当于受控释放系统，其有效地维持血液中基本恒定水平的利尿钠肽(如，尿舒张肽)，或相当于延长释放系统，其虽然不能实现利尿钠肽的基本恒定血液水平，但是延长了利尿钠肽的作用时间。
[0045]实施例
[0046]实施例1
[0047]如下开始III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对患有急性失代偿性心力衰竭的患者中乌拉立肽(尿舒张肽)静脉输注的效力和安全性进行评估。
[0048]临床研究设计:
[0049]前瞻性的随机、安慰剂对照、双盲、多国、多中心研究。
[0050]研究地点的数目:
[0051]在北美洲、欧洲和拉丁美洲有大约120个中心。
[0052]患者的类型与数目:
[0053]大约有2，2500个患有急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的患者
[0054]目标:
[0055]评估连续静脉输注(“ IV” )乌拉立肽对ADHF患者临床状态的影响。
[0056]主要疗效指标:
[0057]这里有两个联合的主要疗效指标。联合的主要疗效指标I评估在多级临床综合(hierarchical clinical composite)中的变化，其包括与以下相关的要素:采用7分制症变评分的患者整体评价；缺乏改善或变差；体征和症状证明持久的或恶化的心力衰竭(HF)，并需要干预(开始或强化IV治疗、循环系统或通气机械支持、手术治疗、超滤、血液过滤或透析);以及全死因死亡率。在开始乌拉立肽IV输注后6小时(“h” )、24h和48h对临床综合进行评价。
[0058]如果患者在全部三个时间点(在6h、24h和48h)是适度地(moderately)或明显地改善了，并且在药物输注研究开始后的首个48小时内不满足“恶化的”标准，那么患者将被分类为“改善”。如果(在48h内)他们死亡；经历恶化的HF，在首个48h中任意时间需要预先设定的干预；或者他们的整体评价在三个时间点(在6h、24h和48h)中任一个经历适度的或明显的恶化，则患者将被分类为“恶化”。
[0059]联合的主要疗效指标2评估在试验的整个过程的随机化后，在随访中的心血管病死亡率。
[0060]主要安全指标:
[0061]药物输注研究开始后30天，全死因死亡率和心血管病再住院。
[0062]第二指标:
[0063]?治疗48h后，N末端脑利尿钠肽原(NT-pro BNP)相对于基线的变化。
[0064]?药物输注研究开始后第90天，全死因死亡率和心血管病再住院。
[0065]检测指标:
[0066]?主要疗效指标的组成要素:
[0067]a.改善/未改善的比例，以及恶化/未恶化的比例；
[0068]b.存活患者的比例；
[0069]c.持久的或恶化的心力衰竭需要干预的患者的比例；
[0070]d.“适度地或明显地改善”的患者的比例。
[0071]?药物输注研究开始后第60天和第180天，全死因死亡率或心血管病再住院的组合风险。
[0072]?药物输注研究开始或出院的首个72h内血压(“BP”)和心率的改变。
[0073]籲药物输注研究开始后，以小时为单位，住院指标的时间长。
[0074]药物输注研究开始后48h，通过肾脏病膳食改良试验(“MDRD” )评估肾小球滤过率(“GFR”)相对于基线的改变。
[0075]入选标准:
[0076]I)年龄18-85岁的男性和女性。
[0077]2)计划外住院或急诊就诊的ADHF。急性HF的定义是包括以下所有:
[0078]a)靠坐姿势休息(30-45度)时呼吸困难，在过去一周内恶化。
[0079]b)胸部X光片上HF的放射学证据。
[0080]c) BNP > 500pg/mL，或 NT-pro BNP > 2000pg/mLo
[0081]3)医生在急诊室/医院针对ADHF病症进彳丁最初的临床评价后12h内，可以开始研究药物的输注。
[0082]4)能可靠地进行病症的自我评估。
[0083]5)收缩压(“SBP”)彡 11OmmHg。
[0084]6)尽管ADHF(由研究者确定)接受标准背景疗法，其中必须包括在开始紧急服务(救护车、急诊科或医院)后的任何时间，静脉注射呋塞米(或等同的利尿剂)多40mg(或相当量)，静息时仍然呼吸困难。在随机化时，患者必须仍然是有症状的。此外，在随机化前至少2h，患者不应接受静脉推注利尿剂，并且在随机化前至少2h，进行的静脉输注的输注速率不能升高或降低。
[0085]7)能够明白该研究的目的和风险，并(根据国家和地方的隐私条例)提供签字并注明日期的知情同意书和授权书，用于保护健康信息。
[0086]排除标准:
[0087]I)已知的活动性心肌炎、梗阻性肥厚型心肌病、先天性心脏疾病、限制性心肌病、缩窄性心包炎或未矫正的临床上显著的原发瓣膜病。
[0088]2)用剂量> 5 μ g/kg/min的多巴酚丁胺的治疗，或在随机化时使用药物支持BP的治疗。
[0089]3)在随机化前7天内，用左西孟旦、甲氰吡酮或任何其他磷酸二酯酶抑制剂治疗。
[0090]4)在随机化前30天中，用奈西立肽治疗。
[0091]5)在筛查时，肌酐清除率< 30mL/min/l.73m2 (采用MDRD公式计算)。
[0092]6)在随机化的5天中，进行计划的冠状动脉血运重建术(经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术)。
[0093]7)符合以下三种标准中的任意两种的急性冠脉综合征临床诊断:
[0094]a)静息时，经久的胸痛或加速型心绞痛(accelerated pattern of angina)；
[0095]b)心电图(“ECG”)变化指示缺血损伤或心肌损伤；
[0096]c)血清肌钙蛋白>3倍正常上限。
[0097]8)临床上怀疑的ADHF的急性机械起因(如乳突状肌肉破裂)。该诊断不需要成像或心导管检查来确认。
[0098]9)贫血(血红蛋白< 9g/dL，或血细胞比容< 25% )。
[0099]10)已知的血管炎、活动期感染性心内膜炎(active infective endocarditis)或疑似感染，包括肺炎、急性肝炎、全身炎症反应综合征或败血症。
[0100]11)随机化前，体温彡38°C。
[0101]12)静息时足以引起呼吸困难的急性或慢性呼吸障碍(如，重度慢性阻塞性肺疾病)或原发性肺动脉高压，这些会干扰对呼吸困难评估或血液动力学检测的理解。
[0102]13)不同于充血性心力衰竭的绝症，预期生存时间< 180天。
[0103]14)任何先前接触过乌拉立肽的。
[0104]15)已知的对利尿钠肽过敏。
[0105]16)随机化前30天内，参加了调查性的临床药物试验。
[0106]17)当前药物滥用或慢性醇中毒，足以破坏研究方案的参与和依从性。
[0107]18)处于哺乳期的妇女。
[0108]19)在随机化前12h内，有生育能力的妇女没有尿妊娠测试的阴性记录。
[0109]20)在研究员看来，任何使得患者不适合参与研究的情况。
[0110]21)无行为能力或限制行为能力。
[0111]22)移植有左心室辅助装置(LVAD)。
[0112]试验用的医药产品:
[0113]注射用乌拉立肽。乌拉立肽是一种利尿钠肽，与甘露醇一起(2.5mg乌拉立肽和20mg甘露醇)冻干在标记的1ml小瓶中。
[0114]对照疗法:
[0115]匹配的安慰剂，即，与乌拉立肽小瓶一样的小瓶中的20mg甘露醇，以保持致盲。
[0116]治疗剂量、方式及时间:
[0117]随机分配的安慰剂或乌拉立肽15ng/kg/min的连续IV输注在随机化后开始，并持续48h。体重(“BW”)校正的剂量对于所有患者相同，BW > 115kg对应于最大每日总剂量为 2.484mg/ 天。
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