针对肿瘤、获得性免疫缺陷综合征和白血病的化疗治疗的支持疗法
【专利说明】针对肿瘤、获得性免疫缺陷综合征和白血病的化疗治疗的 支持疗法
[0001] 本发明涉及用作抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征治疗和白血病治疗中的 支持疗法的组合物。所述组合物包含属于戊糖乳杆菌物种且具有抗病毒和抗细菌活性的细 菌菌株，以及内化在经间歇灭菌的细菌细胞内的生物利用率高的锌，且混有至少一种橡胶、 优选藻酸盐和/或凝胶、优选凝胶。
[0002] 已知化疗会导致免疫系统活性的减低，而有缺损的免疫系统无法保护生物体免受 细菌和病毒感染。
[0003] 而且已知化疗（chemo)对于肿瘤具有优势性效果，然而不幸的是其对健康组织、 对所有组织（虽然主要是对其中的某一些，如小肠）具有副作用，导致粘膜炎、恶心、呕吐、 腹泻、营养吸收困难和由此所致的营养不良。
[0004] 除非实施了能够借助支持疗法来抵消（当然是在某种限度内）化疗的副作用的疗 法，否则无法施用有效的化疗剂量。
[0005] 因此，对于针对化疗的支持疗法，特别是针对对食道、胃和小肠粘膜造成的损伤的 支持疗法仍然有需求，且因此对这些粘膜进行适当保护是绝对必要的。
[0006]而且，对于针对化疗的支持疗法，特别是针对免疫系统的支持疗法仍然有需求，这 是因为化疗意味着免疫系统有效性的减低，这导致生物体对细菌和病毒的易感性，从而导 致细菌和病毒感染的发生。
[0007] 在经过长期深入的研究工作后，申请人已鉴定并选出具有强抗病毒活性的细菌菌 株。申请人所选出的细菌菌株除具有显著的抗病毒活性外，还具有强抗细菌活性，这是因为 其能够产生细菌素和/或过氧化氢和/或具有抗细菌活性的代谢物。
[0008] 因此，申请人所选出的菌株具有独特性，因为其能够同时发挥抗病毒和抗细菌活 性。
[0009] 申请人所选出的细菌菌株显示出对免疫系统的显著刺激性活性，从而导致白细胞 介素17、特别是白细胞介素17A(IL-17A)和y-干扰素的内源性生产。
[0010] 白细胞介素IL-17A能够对在肿瘤细胞所处的区域中的血管发挥血管生成活性。 血管中更强的血循环或血管生成使得能够抑制肿瘤转移的产生，因为肿瘤细胞更为局域化 并且更为紧凑。而且，前述的促血管新生效应使得化疗治疗能更好地穿透肿瘤团块，并使得 治疗更为有效且局域化。此外，y-干扰素具有抗病毒能力。
[0011]申请人已发现，选出的细菌菌株能够激活并刺激免疫系统（IS)从而导致更高的 白细胞介素17、特别是白细胞介素17A(IL-17A)和y-干扰素的内源性生产。
[0012] 本发明的一个目标在于属于物种戊糖乳杆菌（Lactobacillus pentosus)且具有 抗病毒活性（细胞因子生成）和抗细菌活性（细菌素生成）的细菌菌株。
[0013] 在一个实施方式中，属于物种戊糖乳杆菌且具有抗病毒活性和抗细菌活性的细菌 菌株是保藏号为DSM 21980的菌株戊糖乳杆菌LPS01，其由Probiotical SpA遵照布达佩斯 条约于2008年11月14日保藏。
[0014]而且，申请人已发现，借助生物利用率极高的锌能够进行IS激活，所述生物利用 率极高的锌通过内化在经间歇灭菌（tyndalized)的细菌细胞内的锌而获得，所述细胞属 于物种乳双歧杆菌（B. lactis)中的菌株、优选于2005年12月23日保藏于DSMZ的菌株乳 双歧杆菌（Bifidobacterium lactis)Bb 1 DSM 17850,后者是欧洲专利申请08789404号的 主体，本文通过援引将其并入。
[0015] 在实践中，申请人已发现，内化在经间歇灭菌（灭活）的细胞内的高生物可利用性 的锌使IS激活，特别是使被认为产生T-淋巴细胞（其产生如白细胞介素IL-17A和Y干 扰素等非毒性内源细胞因子）的胸腺激活。这一机制受益于保藏号为DSM 21980的细菌菌 株戊糖乳杆菌LPS01而整体被激活。
[0016] 保藏号为DSM 21980的菌株戊糖乳杆菌LPS01适用于治疗因革兰氏阴性菌（如肠 球菌、大肠菌群和大肠杆菌）所致的感染。事实上，菌株戊糖乳杆菌LPS01 DSM 21980经测 试以大约IX 10sCFUs/g的载量通过产生过氧化氢、细菌素和代谢物而成功抵抗了以下靶病 原体：大肠杆菌ATCC 8739、大肠杆菌ATCC 10536、大肠杆菌ATCC 35218和大肠杆菌ATCC 25922。
[0017]测试保藏号为DSM 21980的菌株戊糖乳杆菌LPS01以评估其对来自健康供体的 PBMC细胞的细胞因子的体外增殖和释放进行调节的能力。PBMC细胞分离自人外周血，并 与菌株戊糖乳杆菌LPS01 DSM 21980共培养。分别借助FACS和ELISA监测不同免疫细胞 群体的特异性刺激和内源性细胞因子的分泌。具有统计价值的结果表明，菌株戊糖乳杆菌 LPS01 DSM 21980诱导了内源性Thl细胞因子的显著分泌，且IL-17A (表A)和IFN-y (表 B)明显增加。
[0018] 在培养5天后，从受三种单独细菌菌株刺激的PBMC培养物的上清液制备IL-17A 细胞因子制剂，所述三种单独细菌菌株为：唾液乳杆菌DLV1 DSM 25138、唾液乳杆菌LS01 DSM 22775和戊糖乳杆菌LPS01 DSM 21980。以IL-17A(pg/ml)表达的具有统计价值的结 果如下表A所示。
[0019]表 A
[0020]
[0021] 所分析的三种细菌菌株展现出不同的调节IL-17A细胞因子的能力，特别是唾液 乳杆菌DLV1 DSM 25138和唾液乳杆菌LS01 DSM 22775没有效果，而戊糖乳杆菌LPS01 DSM 21980则相对于基线情况（Basal)极大提高了 IL-17A的分泌。
[0022] 从分离自人外周血并与菌株植物乳杆菌LP01 (LMG P-21021)和与菌株戊糖乳杆菌 LPS01 DSM 21980共培养的PBMC制备y-干扰素制剂。以IFN-y (pg/ml)表达的具有统计 价值的结果如下表B所示。
[0023]表B
[0024]
[0025] 菌株戊糖乳杆菌LPS01 DSM 21980显示出比对照高10倍的刺激y-干扰素的能 力。
[0026] 有利的是，内源性细胞因子的生产不涉及毒性，这与通过灌注施用的外源性细胞 因子不同。
[0027] 本发明的一个目的在于具有所附权利要求中所要求的特征的药物组合物或食品 组合物、或者包含食品补剂的组合物或包含医疗装置的组合物（下文称作根据本发明所述 的组合物）。
[0028] 根据本发明所述的组合物可有用地作为抗肿瘤化疗治疗、获得性免疫缺陷综合征 治疗和白血病治疗中的支持疗法。
[0029] 根据本发明所述的组合物包含橡胶（优选藻酸盐或其衍生物）和/或凝胶（优选 芦荟凝胶或其衍生物）。
[0030] 所述藻酸盐或其衍生物优选为藻酸钠。
[0031] 芦荟类产物或其衍生物优选为木立芦荟；优选为冻干形式。木立芦荟优选处于冻 干形式。
[0032] 藻酸盐和芦荟类产物一旦与唾液或用于吞咽片剂或胶囊或者溶解颗粒或粉末组 合物的水相接触，则两者均会产生凝胶。
[0033] 凝胶形式的藻酸盐或芦荟类产物能够具有机械效应或保护食