0118]选择的乌拉立肽剂量为15ng/kg/min，原因是，前期在HF患者的研究中，24h输注15ng/kg/min的血液动力学和临床效果与输注30ng/kg/min相似，但优于输注7.5ng/kg/min的乌拉立肽所观察到的。15ng/kg/min的输注比30ng/kg/min的输注耐受性更好。
[0119]研究设计:
[0120]符合所有入选标准和排除标准的ADHF患者将以1:1的基础随机化地连续IV输注乌拉立肽15ng/kg/min或匹配的安慰剂48h。此外，患者可接受所有合适的治疗，包括依临床指示的血管舒张、强心和利尿支持，但在随机化后至少6小时内，研究员不应对持久的心力衰竭进行诊断或干预，以让研究药物的效果变得清楚。此外，在开始输注后首个72h内，不允许使用奈西立肽、左西孟旦、甲氰吡酮或任何其它磷酸二酯酶抑制剂。
[0121]所有时间点均参照在称为“O时”(t。)的时间点处研究药物输注的开始。联合的主要疗效指标I将在输注开始后的6h、24h和48h进行评价。联合的主要疗效指标2将在随机化后的随访中进行评价。
[0122]安全参数将在住院期间进行评价，而不良事件(“AEs”)和严重不良事件(“SAEs”)将在开始治疗后第30天进行评估。
[0123]对于心血管病重新住院和全死因死亡的出现，所有患者将在第30天通过医院拜访进行评价，并在第60天、第90天和第180天进行电话随访。
[0124]独立委员会:
[0125]与主要指标相关的所有结果将通过独立的临床事件委员会(“CEC”)裁定。此外，在180天的随访期间，对所有心血管病的住院和死亡进行裁定。
[0126]独立的数据和安全监察委员会(“DSMB”)将监控所有疗效和安全性结果，但仅对死亡建议试验的提前结束。但是，对试验没有意图为了任一主要疗效指标获得有利治疗效果而提前终止试验。
[0127]统计学分析
[0128]本研究的联合的主要疗效指标I是多级综合变量，其中包括与以下相关的要素:采用7分制症变评分等级的患者整体评价；缺乏改善或变差；需要预先设定干预的持久的或恶化的心力衰竭(HF);以及全死因死亡率。该综合变量在开始药物输注IV研究后的6h、24h和48h进行评价。
[0129]本研究的联合的主要疗效指标2在随机化后摆脱了心血管病死亡。
[0130]主要安全变量是死亡患者的比例，或具有心血管病重新住院直至第30天的患者的比例。
[0131]如果任一主要疗效指标和安全指标都符合，以下的第二指标将分级地测试:
[0132]1.治疗48h时，NT-pro BNP相对于基线的改变。
[0133]2.药物IV输注研究开始后第90天，全死因死亡率和心血管病再住院。
[0134]3.第90天的心血管病死亡率。
[0135]如果在6h、24h或48h，患者报告他们的患者整体评价有适度的或明显的改善，或适度的或明显的恶化，将询问他/她来确定哪个症状或哪些症状的改变导致他/她推断出他们的患者整体评价具有有意义的改变。将在2个治疗组之间比较导致改善或恶化的症状的频率。
[0136]实施例2
[0137]将心肌微血管内皮细胞(“HCMEC”)暴露于经调整的环境(“鸡尾酒”)中30小时，所述环境中包含ADHF患者血浆中找到的因子的选择(C-反应蛋白10 μ g/ml、TNF-a 10 μ g/ml、IL-1 β 10ng/ml、内皮素-llOpg/ml或半乳凝素_320ng/ml)。在经调整的环境中暴露期间，HCMEC用乌拉立肽或松弛肽在不同的时间点(2小时，4小时，6小时，10小时和24小时)进行处理。来自每种暴露的细胞在第30小时收集，以用于实验数据。实验读数包括细胞凋亡、总蛋白亚硝基化和乳酸脱氢酶(“LDH”)实验。结果显示在图1、2和3中。
[0138]图1显示的数据中，细胞凋亡通过进行ELISA(酶联免疫吸附试验)测量DNA片段来评价。数据证明，乌拉立肽和松弛肽都降低了鸡尾酒诱导的细胞凋亡，乌拉立肽比松弛肽降低的更大。
[0139]图2的数据涉及蛋白的亚硝基化，这是由过氧亚硝基导致的转译后修饰。过氧亚硝基(0N00)由一氧化氮(NO)上超氧阴离子(O2)的清除作用得到，并导致后者的生物利用度下降。蛋白亚硝基化对关键的血管活性因子和它们的功能具有多种有害的作用，如前列环素合酶是由亚硝基化失活的。如图2中显示，蛋白亚硝基化是由蛋白质印迹法评价的，结果显示了乌拉立肽在所有时间点上的抗氧化特性。松弛肽也显示出抗氧化特性，随时间推移而减少。
[0140]图3显示了通过(分光光度法)测量培养细胞的培养基中释放的LDH来进行LDH试验。LDH是在细胞膜破裂(即，细胞死亡)后，由细胞释放的一种细胞质酶。在第2小时，除了在松弛肽中的细胞死亡增加外，没有相关的差异。
【主权项】
1.一种治疗心血管适应症的方法，包括在患者临床评价的24小时内给予需要的患者一利尿钠肽、一利尿肽或一血管舒张肽。2.根据权利要求1所述的方法，包括在患者临床评价的20小时内给予需要的患者所述利尿钠肽。3.根据权利要求1所述的方法，包括在患者临床评价的16小时内给予需要的患者所述利尿钠肽。4.根据权利要求1所述的方法，包括在患者临床评价的12小时内给予需要的患者所述利尿钠肽。5.根据权利要求1所述的方法，包括在患者临床评价的8小时内给予需要的患者所述利尿钠肽。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述利尿钠肽选自心房利尿钠肽(ANP)、脑利尿钠肽(BNP)、奈西立肽、C型利尿钠肽(CNP)、树眼镜蛇利尿钠肽(DNP)和尿舒张肽。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述利尿钠肽是奈西立肽。8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述利尿钠肽是乌拉立肽。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述心血管适应症是心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、心脏异常积液、心肌水肿和呼吸困难。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述心血管适应症是急性失代偿性心力衰竭。11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述利尿钠肽是经静脉给药的。12.根据权利要求11所述的方法，其中，给予所述利尿钠肽大约12小时到120小时之间的时间段。13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述时间段是在大约24小时到大约96小时之间。14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述时间段是在大约24小时到72小时之间。15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述时间段是在大约36小时到60小时之间。16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述时间段是在大约40小时到56小时之间。17.根据权利要求11所述的方法，其中，所述时间段是在大约44小时到52小时之间。18.根据权利要求11所述的方法，其中，所述时间段是在大约46小时到50小时之间。19.根据权利要求11所述的方法，其中，所述时间段是大约48小时。20.根据权利要求8所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为至少7.5ng/kg/min。21.根据权利要求8所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为7.5ng/kg/min。22.根据权利要求12所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为15ng/kg/min。23.根据权利要求12所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为30ng/kg/min。24.根据权利要求12所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为45ng/kg/min。25.根据权利要求12所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为60ng/kg/min。26.根据权利要求12所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为100ng/kg/min。27.根据权利要求12所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率为200ng/kg/min。28.根据权利要求1所述的方法，其中，给予尿舒张肽的速率是15ng/kg/min，给药时间为大约48小时。29.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管舒张肽是松弛肽。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，给药防止或最少化心肌细胞的死亡。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述给药防止或最少化心肌细胞的死亡是在存在以下一种或多种因子下的:C_反应蛋白、TNF- a、IL-1 β、内皮素-1或半乳凝素_3。32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述给药防止或最少化心肌细胞的亚硝基化。33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述给药防止或最少化心肌细胞的亚硝基化是在存在以下一种或多种因子下的:C_反应蛋白、TNF-α、IL-1 β、内皮素-1或半乳凝素_3。34.一利尿钠肽、一利尿肽或一血管舒张肽用于防止或最少化心肌细胞的死亡的用途。35.根据权利要求34所述的用途，用于防止或最少化心肌细胞的死亡是在存在以下一种或多种因子下的:C_反应蛋白、TNF- a、IL-1 β、内皮素_1或半乳凝素_3。36.一利尿钠肽、一利尿肽或一血管舒张肽用于防止或最少化心肌细胞的亚硝基化的用途。37.根据权利要求36所述的用途，用于防止或最少化心肌细胞的亚硝基化是在存在以下一种或多种因子下的:C_反应蛋白、TNF-a、IL-1 β、内皮素-1或半乳凝素_3。38.—利尿钠肽、一利尿肽或一血管舒张肽在制备药物中的用途，所述药物在患者临床评价的24小时内，用于治疗需要的患者的心血管适应症。39.一种治疗心血管适应症的方法，包括在患者临床评价的24小时内给予需要的患者乌拉立肽。40.一种治疗心血管适应症的方法，包括在患者临床评价的24小时内给予需要的患者松弛肽。
【专利摘要】本发明在某些实施例中公开了一种治疗心血管适应症的方法，包括在患者临床评价的24小时内给予需要的患者利尿钠肽。
【IPC分类】A61K38/22, A61P9/00
【公开号】CN105025918
【申请号】CN201480013163
【发明人】J·霍尔茨迈斯特
【申请人】卡迪欧伦蒂斯有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年1月24日
【公告号】CA2898571A1, EP2948165A2, US20140213519, US20140213520, WO2014115033A2, WO2014115033A3