促进胃肠道吸收虾青素的口服制品及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及到生物工程领域，特别涉及到一种促进胃肠道吸收虾青素的口服制品 及制备方法。
【背景技术】
[0002] 虾青素又称"虾红素"，一种暗红色物质，是自然界水生动物体中主要的一种类胡 萝卜素、化学名称为3,3-二羟基一4,4一羟基一 0-胡萝卜素，分子结构式如下：
虾青素是迄今为止自然界发现的一种超强抗氧化剂，其抗氧化活性是维生素E的 550~1000倍。既往的动物试验和人类临床试验均表明虾青素具有抗氧化/抗炎症功效、 能够提升高密度脂蛋白、降低甘油三酯、降低高敏C-反应蛋白预防心血管病、降低肿瘤坏 死因子（TNF-a)，以及预防糖尿病，缓解糖尿病并发症、预防阿尔茨海默病等，在保健品、医 药、化妆品、食品添加剂等方面具有广阔的应用前景。中国政府于2012年批准了第一个虾 青素保健品，批准号为"国食健字第20120275"，授权单位是湖北雅仕达生物技术有限公司。 在国家食品药品监督局网站保健品栏目中搜索"虾青素"可查阅到。
[0003] 由于分子中羟基的空间立体结构不同，虾青素主要有三种化学异构体，分别是 3S-3'S(左旋），3R-3'S(消旋）和3R-3'R(右旋);天然藻源虾青素与合成虾青素不同，主 要是以全反式异构体为主的左旋结构；而在人工合成虾青素中，左旋（3S，3'S)型、消旋 (3R，3'S)型和右旋（3R，3'R)型的比例为1:2:1 ;来自于红球藻虾青素以3S，3'S型为 主，与野生水产动物体说明书CN103462945A2/9页4内虾青素结构基本一致；在动物体 内虾青素左旋和右旋结构不能转化，只有左旋结构虾青素才利于跨越生物膜(细胞质膜、线 粒体膜、核膜)，磷脂双分子层从而起到抑制慢性炎症作用。动物体对化学合成的虾青素吸 收能力较弱。美国食品与药物管理局（FDA)不允许任何化学合成产品进入保健食品市场， 但批准以反式为主的左旋结构的红球藻虾青素用于人类健康食品。迄今为止全世界主要经 济体：美国、中国、欧盟、日本均已经批准了红球藻源的虾青素作为人类健康食品。
[0004] 既往公开发表的动物实验及在申报保健食品时所进行的毒理试验均表明：急性毒 理：大鼠口服奸青素2000mg/kg体重未发现死亡，亚急性口服2000mg/kg体重10天未发现 任何问题（Takahashietal. 2005)，慢性毒性大鼠926mg/kg/天连续90天仅发现凝血酶 原时间稍延长，500mg/kg/天无任何异常。因此认为使用虾青素的动物半数致死剂量即LD5。 大于2000mg/kg体重，而目前作为保健剂量每天60kg成年人服用剂量4-8mg/天，而有已经 发表的研究表明药用剂量是目前保健剂量的10~30倍（当然也远在安全剂量之下)，但临 床观察发现：（1)、当成年人每天服用红球藻源虾青素软胶囊剂量：l〇mg/天，20%以上人会 发现大便偏红，20mg/天，40%以上人会发现大便颜色显著为大红色，30mg/天，80%以上会发 现大便表现为暗红色。50mg/天，90%以上会发现大便为暗红色。表明随着口服虾青素剂 量的增加，不被吸收的虾青素量也会增加，从而将黄色大便染成红色。（2)、同时发现，服用 20mg/天及30mg/天患者在脂餐后服用同样剂量虾青素，大便颜色得到显著改变，脂餐后虾 青素吸收增加，这与胡萝卜素、叶黄素等物质的人类吸收类似，即在脂餐后这类物质的吸收 会增加，考虑主要是脂餐后刺激胆酸分泌，乳化了虾青素、胡萝卜素这些脂溶性物质，增加 了其在肠道的分散度，增加了吸收面积。同时也有可能改变了肠粘膜细胞性状而促进了吸 收。另外也有研究表明肠道的吸收：虾青素双酯〉虾青素单酯〉游离态虾青素，表明酯化状 态高的虾青素更加容易穿越肠粘膜细胞。
[0005] 有动物研究表明虾青素在胃肠道的吸收是被动吸收，而虾青素的安全剂量高达 LD5。大于2000mg/kg体重，虾青素胃肠道的吸收将成为影响其药物功效的一个阻碍因素，为 了发挥虾青素更加突出的药物功效，市场亟待解决虾青素口服剂型的胃肠道吸收问题。
[0006] 口服给药制剂欲发挥作用，吸收是关键。为了提高口服药物制剂的生物利用度 ，常常会使用吸收促进剂。药物的吸收是指药物从给药部位向血液循环系统转运的过程， 口服药物主要是通过胃肠道上皮细胞进行的。但药物的吸收受到诸多因素的影响，如药 物的溶解性、解离度、溶出度、粘膜透过性、首过效应，以及胃肠道的生理因素等。对于一 些极性大、脂溶性差、分子量大的药物，由于其不易通过生物膜，口服生物利用度通常 较低。提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提 高其透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术、前体药 物制备技术等。另一途径是改善膜的特性以提高药物的膜透过性，或外排栗即P-糖蛋白 (p-gp，p-g1ycopr01ein)外排，以阻止机体对吸收药物的外排。针对天然来源的奸青素酯， 在不改变其本身药物性状的条件下，唯一途径就是添加一些辅料即胃肠道吸收促进剂来增 加虾青素在胃肠道的吸收。
[0007] 已有的研究报道表明：阿魏酸（ferulicacid)是普遍存在于植物中的一种功能 性酚酸类成分，与多糖和木质素交联构成植物细胞壁的一部分，是洋蓟、茄子、玉米等食物 中含量多的酚酸之一，也是当归、升麻、川芎等常用中药的有效成分之一，研究证明能显著 提高一些脂溶性中药成分胃肠道吸收，含阿魏酸基团的衍生物(包括毛糠油、当归提取物、 川芎提取物、升麻提取物、谷维素等）典型物质之一"谷维素(阿魏酸与植物留醇的结合脂)" 即作为促进黄连素的胃肠道吸收促进剂，中医中也有当归、川芎作为促进中药吸收"药引" 之说，其主要机理还是阿魏酸基团促进了药物的胃肠道吸收；去氧胆酸钠能溶解磷脂膜，即 促进黏膜上皮细胞释放磷脂与蛋白质，从而促进药物肠道黏膜转运；羟丙基_环糊精 通过结合并除去细胞膜中胆固醇等成分，增加脂质流动性，松弛细胞间紧密连接，促进细 胞旁路途径的转运；壳聚糖（chitosan)及其衍生物、卡波姆等生物粘附性聚合物，可 以延长药物在吸收部位的滞留时间，同时作为肠吸收促进剂能增加旁细胞转运，增加药物 的吸收；脂肪酸及其盐尤其是癸酸钠，其已在瑞典、丹麦和日本的氨苄西林栓剂中应用， 是目前本类中唯一批准在药品中使用的吸收促进剂；吐温80系列则是溶解细胞膜中的特 定成分，通过局部细胞膜的成分改变来改变蛋白的结构和功能，进而抑制顶端极化外排系 统，增加药物在肠道的渗透率；泊洛沙姆影响药物在细胞中的转运，机理很复杂，一方面它 可以使肠蠕动变慢，药物在胃肠道中的滞留时间增长、吸收增加，从而提高药物的生物利用 度；另一方面主要与抑制Pgp外排系统以及改变囊泡转运有关；十二烷基硫酸钠（SSL)是固体制剂常用的润湿剂，有研究表明，当SSL的浓度大于0.4mM可以可逆性的打开细 胞的紧密连接，从而增加药物的渗透性；H)TA-Na常用于制剂的鳌合剂来增加药物的稳定 性，有报道可以破坏细胞的紧密连接结构，从而影响药物的渗透性；维生素E-TGPS(维生 素E聚乙二醇1000琥珀酸盐)它能够抑制Pgp外排作用，增加药物肠道的渗透力；普朗尼克 (Phm