注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 泮托拉唑钠（PantoprazoleSodium)，化学名称为：5_二氟甲氧基-2-[(3,4_二甲 氧基-2-吡啶基）]-亚硫酰基-IH-苯并咪唑钠盐。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之 后的新一代质子栗抑制剂（PPI)，是消化性溃疡病的一线治疗药。泮托拉唑钠注射剂国内主 要用于十二指肠溃疡、胃溃疡，以及由十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复核性胃溃 疡等导致的上消化道出血，也可用于中、重度反流性食管炎的治疗。
[0003]泮托拉唑具有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，它的稳定性较差，对光、热、氧、水都 很敏感。当其供注射类制剂临床配伍过程中被溶媒溶解后，极易被溶液中的金属离子氧化， 加速化学结构的转变，出现聚合和变色现象，增大临床不良反应风险。
[0004] 为解决这一问题，制剂处方中需要加入螯合剂来络合溶液中的金属离子，以降低 产品临床使用过程中金属离子对产品的氧化作用，提高产品质量稳定性，目前常用的金属 离子螯合剂为依地酸二钠。
[0005]然而，依地酸二钠在人体血液中与金属离子的强络合作用导致该药物在临床应用 中对患者存在较多安全风险，最集中体现为依地酸二钠会导致人体血液中钙离子浓度下 降，出现以下副作用： (1) 可以使患者下肢出现轻度浮肿。其发生原因可能与活动时静脉和毛细血管压的暂 时升高、毛细血管的穿透性增高以及钠滞留等因素有关。 (2) 老年患者会导致神经系统症状异常，常见精神不振、注意力不易集中、反应迟钝等， 严重者可发生昏厥。 (3) 骨质疏松，引起患者易骨折。
[0006]《美国FDA警告质子栗抑制剂可能引起骨折风险，药物警戒快讯2010年第9期 (总第86期）》、《警惕质子栗抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用，药 物不良反应信息通报（第55期）》、《长期服用质子栗抑制剂需要关注的临床问题，王小蕾、 王蔚虹，临床药物治疗杂志，2009第7卷第4期》、《关于静脉给药制剂中使用依地酸二钠有 关情况调研和分析，王光敏，国家食品药品监督管理局药品评审中心，20040331》、《美国FDA 对依地酸二钠的安全性通告：PublicHealthAdvisory:EdetateDisodium(marketedas Endrateandgenericproducts)》等文献中均对质子栗抑制剂以及处方中依地酸二钠对人 体钙离子的影响做出负面报道。此外，当注射剂中依地酸二钠含量较高，静注过快时，可导 致人体因血钙离子浓度剧降导致患者产生低钙血症，轻者抽搐，重者死亡。
[0007] 实际使用中，泮托拉唑钠被制备成肠溶片和肠溶胶囊、注射针剂使用，和泮托拉唑 钠冻干粉针剂的文献如下：
[0008]在中国专利《泮托拉唑钠冻干制剂和泮托拉唑钠注射剂》（公开号CN1476335A，公 开日2004年2月18日）中披露了将"泮托拉唑钠、乙二胺四乙酸以及氢氧化钠和/或碳酸 钠的水溶液冷冻干燥"制成冻干制剂；这一技术方案中使用到了乙二胺四乙酸，乙二胺四乙 酸在临床应用过程中有强大的金属离子络合能力，易导致体内钙离子流失，产生患者血液 缺钙不良反应，同时乙二胺四乙酸自身据FDA报道存在严重安全性因素，临床应用安全性 风险加大，美国FDA已禁止临床应用。
[0009] 在中国专利《泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法》（公开号CN1235018A，公开日 1999年11月17日）中披露了一种制备泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，其处方是由泮托拉 唑钠（1份）、冻干支持剂（1-5份）、金属离子组合剂（0. 05-2份）和pH调节剂组成的。这 一技术方案所用的冻干支持剂和金属离子络合剂比例比较大，临床应用中存在因辅料引起 的严重血管刺激副作用以及血液中钙离子络合反应。
[0010]CN101011397公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，所述的泮托拉唑 钠冻干粉针剂，pH值为9. 5~11. 5,其配方包括下述重量份数比的组分：泮托拉唑钠1份， 支持剂〇. 5~1份，弱酸强碱盐0~0. 06份，无机盐适量。这一技术方案由于未使用金属 离子络合剂，产品在临床配伍使用过程中容易与溶剂产生聚合降解，配伍后溶液颜色变色， 影响患者临床疗效。
[0011]CN102743351B公开了一种泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，使用泮托拉 唑钠1份，柠檬酸钠〇. 01-0. 1重量份，这一技术方案使用辅料单一，且辅料用量受原料PH 值影响，批次间不均一，冻干后出现产品批次间性状变化差异大，收率不稳定现象。同时在 配制过程中原料为调节PH值前加入，增加了泮托拉唑钠在水溶液状态下的水解风险，不利 于大批量规模化生产。
[0012] CN1250292C(公开日2006年4月12日）公开了泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑钠 注射剂的制备方法，泮托拉唑钠、其盐、泮托拉唑溶剂物或其盐；乙二胺四乙酸和/或其适 当的盐；以及氢氧化钠或碳酸钠的水溶液冷冻干燥。其中，乙二胺四乙酸和/或其适当的盐 占泮托拉唑钠的比例0. 05 %~25 %，泮托拉唑钠注射剂溶剂为5 %葡萄糖水溶液。这一技 术方案中乙二胺四乙酸和/或其适当的盐占泮托拉唑钠的比例高，且临床配伍时使用5% 葡萄糖水溶液，易导致配伍后药液PH值偏低发生变色，导致血管刺激副作用以及血液中钙 离子络合反应。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合 物及其制备方法，解决现有技术容易导致产品临床配伍后变色以及临床使用中血管刺激副 作用以及血液钙离子络合问题，同时解决了产品批量放大生产时性状均一性不好，收率偏 低问题，产品的有效期得到显著的延长。 本发明的目的是提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。 本发明的另一个目的是提供注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法。 具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组 合物，它由下列重量份的组份配比制成： 泮托拉唑钠1份，赋形剂0. 5~I. 1份，依地酸钙钠0. 01~0. 04份，针用活性炭占配 制总体积〇. 01 % -1 %，辛酸钠〇. 1-0. 3份。 在本发明优选的实施方案中，本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物， 其中，所述赋形剂为甘氨酸或谷氨酸，优选为谷氨酸。 在本发明更优选的实施方案中，本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合 物，它由下列重量份数的原料制成： 泮托拉唑钠1份，谷氨酸0. 5-0. 7份，依地酸钙钠0. 02-0. 03份，针用活性炭占配制总 体积0. 02%，辛酸钠0. 15-0. 25份。 在本发明特别优选的实施方案中，本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合 物，它由下列重量份数的原料制成： 泮托拉唑钠1份，谷氨酸0. 7份，依地酸钙钠0. 02份，针用活性炭占配制总体积 0.02%，辛酸钠0.25份。 在本发明特别优选的实施方案中，本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合 物，它由下列重量份数的原料制成： 泮托拉唑钠1份，谷氨酸0. 6份，依地酸钙钠0. 03份，针用活性炭占配制总体积 0.02%，辛酸钠0.25份。 在本发明特别优选的实施方案中，本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合 物，它由下列重量份数的原料制成： 泮托拉唑钠1份，谷氨酸0. 5份，依地酸钙钠0. 025份，针用活性炭占配制总体积 0.02%，辛酸钠0.25份。 在本发明优选的实施方案中，本发明提供的一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物， 其中，所述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物是封装于3ml或5ml瓶的中性硼硅玻璃管制 瓶，并且残氧量控制在1体积％ -3体积％。
[0014] 本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其中，金属络合剂为依地酸钙 钠，本发明选择依地酸钙钠作为金属离子络合剂，具有如下优点：既能有效防范临床使用过 程中产品配伍后可能存在的重金属离子，同时，因其含有钙离子，又能防止用药过程患者体 内钙离子被络合。
[0015] 依地酸钙钠的用量在选择时综合考虑2个方面的要求，第一是能够起到足够的pH 缓冲作用，保证产品在临床使用过程中的产品稳定性；第二是有足够的金属络合能力，产品 溶解后各项指标优良。经过模拟临床使用过程中产品的实际使用方法，在加入依地酸钙钠 后能够起到很好的缓冲作用，产品使用0. 9%氯化钠溶液溶解后pH控制在10. 0以上，同时 在本发明工艺条件下，产品与输液器相容性实验结果良好，各项检测指标也可达到最佳。
[0016] 本发明提供的优选原料配比制备得的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制 备方法。最显著的有益效果在于，同类产品在配制时都是先将原料溶解，然后再添加pH调 节剂，而泮托拉唑钠自身的理化特性决定了其在酸性溶液环境中容易发生降解反应，导致 产品主药成分下降，所以该产品不适宜在酸性条件下溶解，同时，本发明增加稳定剂辛酸钠 和骨架剂谷氨酸，不仅可以起到稳定产品PH值作用，而且在临床应用中可以起到一定黏膜 保护作用。
[0017] 另一方面，辛酸钠作为稳定剂，能够起到比较好的pH缓冲作用，提高药物在临床 使用时的稳定性。
[0018] 由于本产品为消化道抑制溃疡和出血的主要产品，临床对产品使用过程中稳定性 关注度极高，以本发明工艺所制备的产品，因配制过程使用了注射级原料药以及活化级别 针用活性炭，制剂稳定性考察数据明显优于市售同类产品，能够做到36个月产品各项指标 稳定，且有关物质、不溶性微粒等检测数据远低于《中国药典2010版》国家药品标准，同时 较国内其他厂家产品效期长，国内同类产品的效期绝大多数为2年。
[0019] 本发明实验结果表明，泮托拉唑钠与支持剂的比例直接决定了冻干粉针的外观、 复溶性等性质。实验研究表明当泮托拉唑钠1重量份，支持剂0. 7重量份时，冻干粉针可以 达到外观疏松、结实圆润的效果，产品澄明度，溶解时间，复溶性均符合相关标准要求。本发 明支持剂用量较其他发明有所减少，是为了减少临床应用时辅料带来的血管刺激性反应， 同时使用了辛酸钠作为PH值调节，有一定骨架作用，更保证了临床应用的顺应性。
[0020] 本发明提供了上述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法：
[0021] (1)用注射用水溶解赋形剂，搅拌溶解，用注射用水溶解依地酸钙钠，并将二者混 合。配制10%的辛酸钠溶液；
[0022] (2)对⑴中混合溶液加入配制药液总体积比例0? 02%的针用活性炭（活化级 别）；
[0023] (3)加入注射用水，并加入辛酸钠溶液（10g/ml)使溶液调节pH值为12 ;
[0024] (4)加入处方量的泮托拉唑钠，最后定容至配制药液全量；
[0025] (5)将步骤⑷得到的溶液按照含量计算得到的装量在充氮气（1% -3% )保护下 灌装至3ml或5ml中性硼硅管制注射剂瓶中，