一种左旋多巴制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种左旋多巴制剂及其应用。
【背景技术】
[0002] 随着医疗水平的不断进步，近年心肺复苏技术不断提高，但心肺复苏成功后的脑 功能恢复不完全仍然是影响患者康复的重要障碍。
[0003] 据统计，心肺成功复苏的患者仅有10%~30%恢复良好，且存活者中大多数存 在意识、语言、认知、运动等脑功能障碍。迄今为止，针对脑复苏的治疗措施十分有限，比 较常用的是早期最大限度缩短循环中断时间（no-flowtime)及脑低灌注时间（low-flow time)，即迅速恢复有效心律的心肺脑复苏（CPCR)，以及低温疗法、高压氧疗法等。
[0004] 目前比较公认的早期脑保护措施是低温疗法，但其存在严重的障碍，即在诱导低 温的同时，会伴随出现寒战、儿茶酚胺及皮质激素水平的升高等副反应，进而明显降低了诱 导低温的速度、程度及治疗疗效。另外，现有技术中，几乎没有报道专门针对心肺复苏后因 缺血缺氧性脑损伤而出现的脑功能障碍的早期干预的脑保护的药物。
[0005] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一是提供一种左旋多巴制剂，该制剂含有既定含量的左旋多巴和 苄丝肼，可用于脑复苏后脑功能障碍的康复治疗中，为心肺复苏后因缺血缺氧性脑损伤而 出现的脑功能障碍提供了药物治疗。
[0007] 本发明的目的之二是提供所述的左旋多巴制剂的用途，以实现该制剂在脑功能障 碍的康复治疗的多方面应用。
[0008] 为了实现以上目的，本发明特采用以下技术方案：
[0009] -种左旋多巴制剂，其特征在于，按照重量百分数计，其包括：左旋多巴70 %~ 90%、苄丝肼10%~30%。
[0010] 机体组织器官正常代谢、功能的维持，有赖于良好的血液循环。各种原因造成的局 部组织器官缺血，常常使组织细胞发生缺血性损伤，与此同时，在一定条件下恢复血液再灌 注后，机体细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而进一步加重，即为缺血再灌注损 伤（ischemia-reperfusioninjury)〇
[0011] 成功心肺复苏后的患者，因缺血缺氧性脑损伤而出现的脑功能障碍成为脑复苏后 治疗及康复的一大难点。有研究显示，重症脑损伤后大脑皮层功能的损害与脑边缘系统受 损有密切关系，特别是多巴胺能神经元的受损有关。多巴胺能神经元依赖有氧代谢，对缺氧 十分敏感。当出现脑缺血缺氧性损伤后，多巴胺能神经元被破坏。缺血再灌注后，多巴胺释 放减少造成多巴胺相关神经递质系统失衡。因此，补充多巴胺的治疗方法可改善多巴胺相 关神经递质系统失衡的问题，但是多巴胺本身不能通过血脑屏障，而左旋多巴在芳香族L2 氨基酸脱羧酶的作用下可转换为多巴胺，从而补充多巴胺。
[0012] 本发明提供的这种制剂，其活性成分为左旋多巴，用药后，左旋多巴在机体内，通 过脱羧酶的作用转变为多巴胺。多巴胺可作为对皮质下意识、行为与运动调节的机制起最 后激活/影响的神经递质。正常情况下，多巴胺能神经元存在于中脑黑质致密部、中脑腹 侧被盖区以及下丘脑。其中，位于中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元（又称AlO神经元）， 主要发出纤维投射至大脑边缘系皮质如中央前脑（眶额皮质）、鼻内区、扣带前回、隔区、杏 仁体等；因此，这些纤维投射又被称为中脑边缘多巴胺能系统，其功能与人的知觉、醒觉、情 绪、精神活动等的调节有关。
[0013] 综合而言，在脑复苏过程中使用多巴胺能药物（如活性物质为左旋多巴的药物） 补充疗法，有助于重建体内多巴胺能神经通路，从而使脑功能障碍得到修复。此外，当左旋 多巴服用后，约有95%会在外周经多巴脱羧酶脱羧转化成多巴胺而消耗掉，仅有约1%的 左旋多巴到达脑内。因此，抑制左旋多巴在脑外脱羧作用是特别有必要的。本发明的这种 制剂，其含有一定量的苄丝肼，苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂，可有效地防止该左旋多巴 在脑外被脱羧。因此，由左旋多巴和苄丝肼组成的制剂其能阻止外周多巴脱羧成多巴胺， 使血中有更多的左旋多巴进入脑内变成多巴胺，这样即可使左旋多巴的需要量减少（约 75-80% )，又可减少或消除外周副作用。使得该制剂能有效地起到脑复苏后脑功能障碍的 康复治疗效果，从而弥补该领域中药物的空白并克服传统的低温疗法存在的诸多缺陷。
[0014] 优选的，按照重量百分数计，其包括：左旋多巴75%~85%、苄丝肼15%~25%。
[0015] 优选的，按照重量百分数计，其包括：左旋多巴75%~85%、苄丝肼15%~25%。
[0016] 优选的，该制剂的剂型为片剂。
[0017] 优选的，所述左旋多巴制剂为美多巴。
[0018] 左旋多巴制剂在制备用于修复脑缺血再灌注损伤药物中应用。
[0019] 左旋多巴制剂在制备用于脑复苏后脑功能障碍的康复治疗的药物中应用。
[0020] 左旋多巴制剂在制备用于治疗脑缺血缺氧性损伤的药物中应用。
[0021] 左旋多巴制剂在制备为机体补充多巴胺的药物中的应用。
[0022] 左旋多巴制剂在制备治疗意识障碍的药物中的应用。
[0023] 与现有技术相比，本发明的技术效果包括以下几个方面：
[0024] 1)、该制剂为脑复苏后的康复治疗提供了一种脑保护药物，该药物可明显地改善 脑复苏后持续昏迷的患者的意识障碍，克服了传统的低温疗法存在的寒战、儿茶酚胺及皮 质激素水平的升高等副反应的缺陷，同时也弥补了脑复苏的治疗过程中药物的空白。
[0025] 2)、可采用成熟的美多巴作为左旋多巴制剂；由于美多巴已经通过了临床实验，因 此可直接用于患者的脑复苏急救中，为该药物提供了一种新的用途。
[0026] 3)、该左旋多巴制剂（包括美多巴），通过体内动物实验和体外离体细胞培养实验 可知，该制剂可通过补充多巴胺进而明显降低脑缺血再灌注损伤，进而预示着该制剂作为 或者用于制备脑复苏后脑功能障碍的康复治疗的药物、治疗脑缺血缺氧性损伤的药物、为 机体补充多巴胺的药物以及修复脑缺血再灌注损伤药物的应用中。
【附图说明】
[0027] 图1为本发明试验例1提供的水迷宫运动轨迹图；
[0028] 其中，1为假手术组，2-a为模型组Iw亚组，2-b为模型组2w亚组，3-a为小剂量组 Iw亚组，3-b为小剂量组2w亚组，4-a为大剂量组2w亚组，4-b为大剂量Iw亚组；
[0029] 图2为本发明试验例1中再灌注Iw和2w后各组大鼠逃避潜伏期比较；
[0030] 其中，2-1为再灌注Iw后，2-2为再灌注2w后；
[0031 ] 图3为本发明试验例2中HT22细胞糖氧剥夺/复氧模型中细胞活性结果；
[0032] 图4为本发明试验例2中多巴胺对HT22细胞糖氧剥夺/复氧损伤细胞形态的影 响结果图；
[0033] 图5为本发明试验例2中HT22细胞糖氧剥夺/复氧损伤中多巴胺盐酸盐对细胞 活性的影响结果；
[0034] 图6为本发明试验例2中HT22细胞糖氧剥夺/复氧损伤中多巴胺盐酸盐对细胞 存活率的影响结果。
【具体实施方式】
[0035] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明制备厂商者，均为 可以通过市售购买获得的常规产品。
[0036] 实施例1
[0037] 左旋多巴制剂，按照重量百分数计，包括左旋多巴70%、苄丝肼30% ;采用常规的 制备方法制成片剂。
[0038] 实施例2
[0039] 左旋多巴制剂，按照重量百分数计，包括左旋多巴80%、苄丝肼20%，采用常规的 制备方法制成片剂。
[0040] 实施例3
[0041] 左旋多巴制剂，按照重量百分数计，包括左旋多巴90%、苄丝肼10%，采用常规的 制备方法制成片剂。
[0042] 实施例4
[0043] 左旋多巴制剂，按照重量百分数计，包括左旋多巴75%、苄丝肼25%，采用常规的 制备方法制成片剂。
[0044] 实施例5
[0045] 左旋多巴制剂，按照重量百分数计，包括左旋多巴85%、苄丝肼15%，采用常规的 制备方法制成片剂。
[0046] 实施例6
[0047] 该左旋多巴制剂为美多巴，剂型为片剂（125mg规格），含左旋多巴IOOmg和苄丝肼 25mg〇
[0048] 实施例7
[0049] 该左旋多巴制剂为美