一种已知中药组合物的新医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药组合物的新的医药用途，尤其涉及一种已知中药组合物在制备治 疗糖脂代谢疾病药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 糖脂代谢疾病常常存在于代谢综合征患者中，代谢综合征是一组以肥胖、高血糖 (糖尿病或糖调节受损）、血脂异常（指高甘油三酯血症和/或低HDL-C血症）以及高血压 等聚集发病，严重影响机体健康的临床征候群，是一组在代谢上相互关联的危险因素的组 合，这些因素直接促进了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，也增加了发生2型糖尿病的 风险。目前研究结果显示，代谢综合征患者是发生心脑血管疾病的高危人群，与非代谢综合 征者相比，其罹患心血管病和2型糖尿病的风险均显著增加，目前已成为全球性健康问题， 因此，对于糖脂代谢疾病的治疗显得尤为重要。
[0003] 随着我国居民饮食结构的丰富化以及多坐少动生活方式的流行，与糖脂代谢疾病 相关的重大代谢疾病如2型糖尿病、肥胖症、高脂血症和脂肪肝的发生显著增加。据最新的 流行病学调查，我国目前大约有3亿多具有各种脂代谢紊乱的病人，糖尿病总体患病率已 达10. 7%。，在城市人口中患病率已高达27. 5%。。与西方国家不同，在我国众多脂代谢紊乱 疾病中，高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝是最常见的两种类型。我国高甘油三酯血症患 病率超过11. 9%，发达地区非酒精性脂肪肝（NonAlcoholic Fatty Liver Disease，简称 NAFLD)患病率高达15%，在肥胖人群中，NAFLD患病率高达50%以上。据《2002年（第二 届）中国居民营养与健康状况调查》发布的中国一线城市百万健康人群数据，NAFLD及高甘 油三脂血症已经是男性居民位列前两位、女性居民位列第九和第十位的重大代谢性疾病。 NAFLD与胰岛素抵抗和2型糖尿病互为因果，共同促进了糖脂代谢紊乱、异常性疾病、高血 压、心脑血管疾病的发生和发展，成为我国非常严重的公共卫生问题。因此，目前非常迫切 需要针对糖脂代谢疾病开发有我国自主知识产权的治疗药物。
[0004] 世界卫生组织（WHO)将糖代谢异常作为诊断MS (代谢综合征）的必备条件，而糖 代谢异常包括糖调节受损（IGR)和2型糖尿病（T2DM2)两个部分。IGR包括空腹血糖调节 受损（IFG)和糖耐量减低（IGT) 2种状态，在临床上亦可见到IFG和IGT同时存在的状态， 而IFG和IGT患者将极大提高患糖尿病的风险。除此之外，糖代谢异常也是导致心脑血管 疾病、动脉粥样硬化疾病、冠状动脉疾病等的主要危险因素，大规模的流行病学研究表明糖 调节受损及糖代谢异常可使心脑血管疾病的危险性增加。临床研究也证实，糖代谢异常会 明显加重冠心病患者血管结构的病变并造成功能损害，并且这种不良影响会在糖代谢发生 异常的早期就开始发挥作用，因此应重视对糖代谢异常的治疗。
[0005] 脂质代谢异常是大血管病症的主要危险因素，具体地，已知甘油三脂（TC)、总胆固 醇（TG)、低密度脂蛋白（LDL)胆固醇及其他脂蛋白的升高，高密度脂蛋白（HDL)胆固醇降 低：有发展为动脉粥样硬化疾病、急性胰腺炎、冠状动脉疾病等高的危险。类似的脂质代谢 异常还伴随糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹血糖异常等的发生。
[0006] 用于治疗糖代谢异常的第一代药物有磺酰脲类，如甲苯磺丁脲、优降糖，该类药物 主要用于胰岛0细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病患者，经一度饮食控制和运动治疗未 能满意控制高血糖者。但长期服用本类药物会导致难以纠正的低血糖反应，可引起食欲减 退、恶心呕吐、腹胀腹痛、腹泻、胆汁淤积性黄疸、肝功能损害，白细胞、中性粒细胞、血小板 或全血细胞减少、溶血性贫血，头痛、头晕、感觉异常、耳鸣、视力减退等副作用。
[0007] 目前临床上常用于调节糖代谢异常的药物有阿卡波糖类，如阿卡波糖，主要用于 抑制小肠的a葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相应减缓，从而减少餐后高 血糖，配合饮食治疗糖尿病。在NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病）中可与其他口服药合用， 对IDDM(胰岛素依赖型糖尿病）病人也可与胰岛素联合应用，以有效控制糖尿病。但阿卡 波糖因糖类在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，经肠道细菌的酵解而产气增多，因此 可引起腹胀、腹痛及腹泻等副作用。
[0008] 目前临床上常用于治疗脂代谢疾病的有他汀类药物，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等，主要用于高脂血症的治疗。但此类药物在服 用大剂量时可引起转氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸激酶升高，严重者可引起横纹肌溶解、 急性肾功能衰竭。
[0009] 临床常用于治疗糖脂代谢疾病的药物有二甲双胍类，如二甲双胍，主要用于单纯 饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，对脂代谢也有一定 的调节作用。但长期服用该类药物会出现腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、体重减轻、腹部不适 及头痛的情况，且还可减少身体对维生素B12的吸收。
[0010] 目前，对于糖脂代谢疾病的治疗，中医中药有明显优势，其不良反应较西药低，效 果佳。由陈皮、半夏、茯苓、枳实、竹茹、黄连、山楂、川芎、甘草、大枣等组成的味黄连温胆汤； 由黄芪，川芎，炒白术、泽泻、荷叶、山楂）组成的消脂汤具有降糖降压调脂的作用，能增加 胰岛素敏感性；加味半夏白术天麻汤、苍附导痰汤、健脾化痰方能改善多种代谢异常指标， 并可低空腹血糖，可明显降低血压及血脂；越鞠丸、养阴口香合剂改善血糖、血脂。然而上述 中药与西药相比，不良反应相对较小。
[0011] 申请人已获专利号为ZL02147672. 1的发明专利，该发明专利提供了一种含有治 疗有效量的鲜石斛、朱砂根、黄精、生地黄、龙胆、黄芩、蓝布正、茵陈、天冬、麦冬、枳壳、枇杷 叶组成的中药组合物，用于治疗阴虚郁热上蒸所致的口臭、口舌生疮、咽干口苦、齿龈肿痛 等。申请人以该专利为基础研制了"养阴口香合剂"（其最初商品名是养阴口香液）目前已 经应用于临床。在临床应用中，申请人发现该组合物还具有很好的降低血糖血脂、改善糖脂 代谢异常的作用，该作用目前尚未有公开报道。
[0012] 基于上述认识，在发明中，以本发明中药组合物对糖脂代谢的影响为切入点，首先 考察了本发明中药组合物对病态小鼠糖脂代谢的影响，采用活化巨噬细胞条件培养液诱导 的动物模型，进行了小鼠糖耐量试验和胰岛素抵抗试验。实验结果显示本发明中药组合物 可显著降低血糖及改善糖耐量、降低脂肪炎性因子的基因表达水平、改善骨骼肌AMPK磷酸 化水平及胰岛素信号传导。
[0013] 在本发明中药组合物可显著降低血糖、改善糖耐量及胰岛素耐量的基础上，为进 一步证实本发明中药组合物对糖脂代谢疾病的作用，采用果糖喂饲大鼠的动物模型，进行 了本发明中药组合物对病态大鼠糖耐量的影响、对脂代谢的影响、对胰岛素抵抗的影响等 药效学实验及对分子作用机制的研究。实验结果显示本发明中药组合物可显著降低血糖、 降低胰岛素水平及改善糖耐量，改善脂代谢异常的各项指标，降低炎性因子浓度，降低脂肪 因子基因表达水平，改善骨骼肌AMPK磷酸化水平及胰岛素信号传导。因此本发明经过实验 研究，提供了一种已知中药组合物在治疗糖脂代谢疾病的应用。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于提供一种由鲜石斛、朱砂根、黄精、生地黄、龙胆、黄芩、蓝布正、 麦冬、天冬、枇杷叶、茵陈、枳壳组成的中药组合物。本发明的另一目的在于提供上述中药组 合物的新的医药用途，即是该中药组合物在制备治疗糖脂代谢疾病药物中的应用。
[0015] 本发明的一个技术方案：将由鲜石斛、朱砂根、黄精、生地黄、龙胆、黄芩、蓝布正、 麦冬、天冬、枇杷叶、茵陈、枳壳组成的中药组合物用于制备治疗糖脂代谢疾病的药物中。
[0016] 所述的中药组合物由下列重量份的原料制备而成：鲜石斛30-400份、朱砂根1-20 份、黄精30-200份、生地黄30-200份、龙胆10-100份、黄芩30-200份、蓝布正30-200份、 麦冬30-200份、天冬30-200份、枇杷叶30-200份、茵陈30-200份、枳壳30-200份，以上份 数均为重量份。
[0017] 优选的中药组合物由下列重量份的原料制备而成：鲜石斛100-300份、朱砂根 3-10份、黄精50-100份、生地黄50-100份、龙胆20-100份、黄芩50-100份、蓝布正50-100 份、麦冬50-100份、天冬50-100份、枇杷叶50-100份、茵陈50-100份、枳壳50-100份，以 上份数均为重量份。
[0018] 最优选的中药组合物由下列重量份的原料制备而成：鲜石斛200份、朱砂根5. 0 份、黄精83. 3份、生地黄83. 3份、龙胆33. 3份、黄芩83. 3份、蓝布正83. 3份、麦冬83. 3份、 天冬83. 3份、枇杷叶83. 3份、茵陈83. 3份、枳壳83. 3份，以上份数均为重量份。
[0019] 上述组合物可以和至少一种药学上可接受的辅料制备成液体制剂、固体和半固体 制剂、气体制剂。所述液体制剂包括合剂、□服液、混悬液、糖衆、注射液、药酒、羾剂，所述的 固体和半固体制剂包括片剂、丸剂、膏剂、丹剂、散剂、颗粒剂、栓剂、粉剂、乳剂、咀嚼剂和胶 囊剂，所述的气体制剂包括气雾剂和吸入剂。
[0020] 最后，上述技术方案所述的组合物最优选剂型是合剂。
[0021] 上述技术方案所述的中药组合物及相应药物的制备方法为：按比例称取各种原料 药，其制备步骤参见专利号为ZL02147672. 1发明专利的具体实施例方法。
[0022] 本发明的另一个技术方案：本发明采用上述方法制备得到的中药组合物进行药效 学试验。
[0023] 1.对病理状态下小鼠血糖、糖耐量、炎性因子、脂肪因子基因表达、胰岛素信号传 导分子作用机制的药效学试验
[0024] 本实验采用活化巨噬细胞条件培养液诱导的小鼠动物模型，考察本发明中药组合 物对正常及病理状态下小鼠糖耐量、血糖、炎性因子、脂肪因子基因表达、胰岛素信号传导 的影响。
[0025] 结果显示：本发明中药组合物可显著改善胰岛素抵抗小鼠糖耐量和胰岛素耐量； 机制分析结果表明该药物组合物改善胰岛素抵抗小鼠糖耐量与其抑制小鼠脂肪组织炎症， 改善脂肪因子基因表达有关，同时促进骨骼肌组织AMPK激活，改善胰岛素信号转导。
[0026] 2.对病理状态下大鼠血糖、糖耐量、脂代谢、炎性因子、脂肪因子基因表达、胰岛素 抵抗的影响及胰岛素信号转导分子作用机制的药效学试验。
[0027] 本实验以果糖喂饲大鼠4周制作动物模型，通过本发明中药组合物对大鼠糖 耐量、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素水平、胰岛素敏感指数；总胆固醇、低密度脂蛋