3-戊基、正己基等。
[0270] 作为上述R33所表示的直链或支链的碳数2~6的締基，具体可列举出：乙締基、 1-丙締基、締丙基、异丙締基、1-下締基、2-下締基、3-下締基、1，3-下二締基、1-乙基乙締 基、1-甲基-1-丙締基、2-甲基-1-丙締基、2-甲基-2-丙締基、戊締基、戊二締基、己締基、 己^締基、己二締基等。 阳271] 作为上述R33所表示的直链或支链的碳数2~6的烘基，具体可列举出：乙烘基、 1-丙烘基、2-丙烘基、1-下烘基、2-下烘基、3-下烘基、1，3-下二烘基、1-甲基-2-丙烘基、 戊烘基、戊二烘基、己烘基、己二烘基、己立烘基等。 阳272]上述直链或支链的碳数1~6的烷基、直链或支链的碳数2~6的締基、及直链或 支链的碳数2~6的烘基可W被取代，作为取代基可列举出：氣、氯、漠、舰等面素、径基、直 链或支链的碳数1~4的烷基氧基、直链或支链的碳数2~4的締基氧基、直链或支链的碳 数2~4的烘基氧基、氯基、直链或支链的碳数2~4的横酷基等。 阳273]作为上述R33所表示的取代或未取代的直链或支链的碳数1~6的重氨化烷基、取 代或未取代的直链或支链的碳数2~6的重氨化締基、及取代或未取代的直链或支链的碳 数2~6的重氨化烘基，可列举出上述取代或未取代的直链或支链的碳数I~6的烷基、取 代或未取代的直链或支链的碳数2~6的締基、及取代或未取代的直链或支链的碳数2~ 6的烘基的碳上的1或2个W上的氨取代为重氨而形成的基团。 阳274]作为上述R33所表示的碳数3~6的脂环基，具体可列举出：环丙基、环丙締基、环 下基、环下締基、环下二締基、环戊基、环戊締基、环戊二締基、环己基、环己締基、环己二締 基等。 阳275]上述脂环基可W被取代，作为取代基可列举出：氣、氯、漠、舰等面素、径基、直链或 支链的碳数1~4的烷基氧基、直链或支链的碳数2~4的締基氧基、直链或支链的碳数 2~4的烘基氧基、氯基、直链或支链的碳数1~4横酷基等。 阳276]作为上述护，为上述任何基团均可，但优选为甲基、乙基、乙締基、乙烘基、异丙基、 异丙締基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、屯重氨化异丙基、1，1，1，3, 3, 3-六重氨化异丙 基、环己基、环戊基、环己基、2-甲氧基-2-丙基、2-甲横酷-2-丙基、2-甲氧基-2-下基、及 2-甲横酷基-2-下基，更优选为异丙基、仲下基、叔下基、屯重氨化异丙基、1，1，1，3, 3, 3-六 重氨化异丙基、2-甲氧基-2-丙基、及2-甲横酷基-2-丙基，最优选为异丙基。 阳277]上述通式（III)中的R34为氨、径甲基或碳上的氨被重氨取代了的径甲基。其中，R34优选为氨。 阳27引上述通式（III)中的R35为选自氨、径基、取代或未取代的5~6元环的含氮杂环 基、及取代或未取代的碳数2~10的含氮芳香族基中的任意一种基团。
[0279]作为上述R35所表示的5~6元环的含氮杂环基，具体可列举出：化咯烷基、化挫烧 基、咪挫烷基、异嗯挫烷基、嗯挫烷基、异嚷二挫基、嚷二挫基、赃晚基、六氨化嗦基、六氨喀 晚基、赃嗦基、六氨=嗦基、氧氮杂环己烷基（才丰亏。十二;1^基）、琉基吗嘟基、吗嘟基、硫 代吗嘟基等。 阳280] 对于上述5~6元环的含氮杂环基而言，环内的1或2个碳可W被幾基化，杂环所 含的1或2个W上的氮原子或者硫原子可W被氧化。幾基化是指CHz被置换为C= 0。当 硫原子被氧化时，该硫原子可W被1或2个氧所氧化。另外，运些含氮杂环基可W与1或2 个苯环稠合。运些含氮杂环基可W被取代，可W被作为取代基的氣、氯、漠、舰等面素、径基、 直链或支链的碳数1~4的烷基、直链或支链的碳数2~4的締基、直链或支链的碳数2~ 4的烘基、乙酷基、直链或支链的碳数1~4的横酷基等取代。 阳281]作为上述R35所表示的碳数2~10的含氮芳香族基，具体可列举出：化咯基、化挫 基、咪挫基、异嗯挫基、嗯挫基、嗯二挫基、异嚷挫基、嚷挫基、嚷二挫基、化晚基、化嗦基、喀 晚基、化嗦基、=嗦基、吗I噪基、异吗I噪基、苯并嗯挫基、苯并嚷挫基、苯并异嗯挫基、苯并异 嚷挫基、苯并嗯二挫基、苯并嚷二挫基、化咯并化晚基、化咯并化嗦基、嚷岭基、哇嘟基、异哇 嘟基、增嘟基、哇挫嘟基、哇喔嘟基等。 阳282]上述碳数2~10的含氮芳香族基可W被取代，可W被作为取代基的氣、氯、漠、舰 等面素、径基、直链或支链的碳数1~4的烷基、直链或支链的碳数2~4的締基、直链或支 链的碳数2~4的烘基、乙酷基、直链或支链的碳数1~4的横酷基等取代。
[0283]作为上述R35,为上述任何基团均可，优选为氨、径基、化咯烷基、径基化咯烷基、氣 化咯烷基、二氣化咯烷基、氧代化咯烷基、嗯挫烷基、氧代嗯挫烷基、异嚷挫基、二氧代异嚷 挫基、化挫烷基、甲基化挫烷基、化挫烷基、甲基氧代化挫烷基、赃晚基、氧代赃晚基、赃嗦 基、甲基赃嗦基、乙酷赃嗦基、吗嘟基、硫代吗嘟基、化晚基、嗯二挫基、甲基嗯二挫基、及嚷 挫基，更优选为氨、径基、径基化咯烷基、氣化咯烷基、二氣化咯烷基、氧代化咯烷基、氧代嗯 挫烷基、二氧代异嚷挫基、化挫烷基、甲基化挫烷基、化挫烷基、甲基氧代化挫烷基、氧代赃 晚基、甲基赃嗦基、乙酷赃嗦基、吗嘟基、硫代吗嘟基、化晚基、甲基嗯^挫基、及嗟挫基，最 优选为氨。 阳284] 上述通式（III)中的R36为选自氨、径基、及面素中的任意一种基团。作为上述面 素，可列举出氣、氯、漠、舰等。作为Rie,优选的基团为氨。 阳285] 上述通式（III)中的Y为选自亚甲基、重氨化亚甲基、及径基亚甲基中的任意一 种。重氨化亚甲基是指亚甲基上的1或2个氨被重氨取代了的亚甲基，径基亚甲基是指亚 甲基上的1个氨被径基取代了的亚甲基。作为Y，最优选为亚甲基。 阳286] 上述通式（III)所表示的化合物只要满足前述条件的化合物，则为任何化合物均 可，但具体而言，可列举出W下的化合物（111-1)。
阳28引选自上述通式（I)~（IV)的化合物具有设及不对称碳原子及轴不对称的不对称 点时，上述化合物包括所能想到的全部的光学异构体，运些光学异构体可WW任意的比例 使用。例如，对于某种光学活性化合物，可W使用对映异构体，也可W使用外消旋体，还可W 使用任意比例的对映异构体混合物，当存在多个不对称点时，也可W使用任意比例的非对 映异构体混合物。 阳289] 另外，当选自上述通式（I)~（IV)的化合物具有双键时，上述化合物包括所能想 到的全部的结构异构体，运些结构异构体可W使用任意比例的混合物。 阳290] 作为上述通式（I)~（IV)的药理学上可接受的盐，可列举出酸加成盐、金属盐、锭 盐、有机胺加成盐等。作为酸加成盐，可例举出：盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸、棚酸等各无 机酸盐、W及作为有机酸的簇酸类、横酸类、和氨基酸类等。作为金属盐，可列举出裡、钢、钟 等的各种碱金属盐、儀、巧等的各种碱±金属盐、侣、锋等的各种金属盐，作为锭盐，可列举 出锭、四甲基锭等的各种盐，作为有机胺盐，可例举出=乙胺、赃晚、吗嘟、甲苯胺等的各种 ±h rm.O 阳291] 作为上述簇酸类，尤其是可列举出：取代或未取代的碳数1~6的烷基簇酸、及取 代或未取代的碳数4~8的二簇酸。作为取代或未取代的碳数1~6的烷基簇酸，具体而 言，可列举出：甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、下酸、异下酸、戊酸、异戊酸、己酸、乳酸、乙醇酸、乙 酷丙酸、氧杂己酸等。运些烷基簇酸可W被取代，作为取代基，可列举出：氣、氯、漠、舰等面 素、氯基、硝基、芳香族等。特别优选使用被芳香族取代了的丙酸。作为取代或未取代的碳数 4~8的二簇酸，可列举出：班巧酸、苹果酸、富马酸、马来酸、戊二酸、酬戊二酸、己二酸、氧 代己二酸、庚二酸、辛二酸、环己烧二簇酸、乙二酸、邻苯二甲酸、对邻苯二甲酸等可列举出。 运些二簇酸可W被取代，作为取代基，可列举出：氣、氯、漠、舰等面素、氯基、硝基等。对于作 为簇酸类而优选的物质而言，最适宜为乙酸、乙酷丙酸、乳酸、氣联苯丙酸（7文口7 xシ）、苯酬苯丙酸（个hッ口フ工シ）、乙二酸、富马酸、及马来酸。 阳292]作为上述横酸类，尤其是可列举出碳数1~10的横酸，具体而言，可列举出：甲横 酸、=氣甲横酸、乙横酸、下横酸、苯横酸、甲苯横酸、=甲苯横酸、糞横酸、精脑横酸等，优选 为甲横酸、=氣甲横酸、乙横酸，最优选为甲横酸。 阳293]上述有机胺、簇酸类、横酸类、及氨基酸类具有不对称碳原子时，上述化合物包括 所能想到的全部的光学异构体，运些光学异构体可WW任意的比例使用。例如，对于某种光 学活性化合物，可W使用对映异构体，也可W使用外消旋体，还可W使用任意比例的对映异 构体混合物，当存在多个不对称点时，也可W使用任意比例的非对映异构体混合物。 阳294]W下对本发明的用作2型糖尿病治疗剂的化合物（I)~（IV)的制造方法的例子 进行说明，但并不限定于运些制造方法，另外，还有能够作为市售品而获得的化合物 [02巧]上述通式（I)及（IV)所表示的化合物可W使用曼尼奇反应进行合成。如下式所 示，通过使苯乙酬衍生物、酬或醒、赃晚衍生物在曼尼奇反应条件下进行反应，可W得到曼 尼奇缩合物。此时，通过使用脯氨酸等作为催化剂，能够对映选择性地合成通式（I)及（IV) 所表示的化合物。
阳297]通过亲核试剂对所得的曼尼奇缩合物的幾基作用而导入R4,同时使生成的径基甲 横酷化，或者在转变为面素等离去基团后通过或2反应导入R5,可W得到通式（I)及（IV)所 表示的化合物。
阳299]具体而言，如下式所示将4-乙基苯基乙基酬、甲醒及赃晚作为起始原料，可W合 成式（1-1)所表示的化合物。
阳30U另外，对于上述通式（I)所表示的化合物而言，当R8及R9与它们所键合的碳一同 形成幾基时，也可WW肉桂酸衍生物作为起始物质，形成具有RiD及R11的胺和酷胺之后，通 过迈克尔反应导入R5,之后通过将締醇酸作为亲核试剂的亲电子反应来导入R7。
阳303] 上述通式（II)所表示的化合物例如可W将氨基得到保护的3-氨基丙醇作为起始 物质来合成。在此，作为保护基（PG)，可W使用叔下氧基幾基度OC)、苄基氧基幾基（Cbz)等 碳酸酷胺类的保护基、苄基度z)、4-甲氧基苄基（PMB)基等苄基类的保护基、邻苯二甲酯亚 胺等。当R2I为氨时，可W将氨基得到保护的3-氨基丙醇供于后述的光延反应。另外，当R2I 不为氨时，将氨基得到保护的3-氨基丙醇的醇部分氧化为醒，之后导入r2i。作为氧化条件， 使用任意的条件均可，例如可W利用：斯文（Sweren)氧化、S〇3化晚氧化等利用二甲基亚讽 的氧化反应；二乙酸亚舰酷苯、戴斯-马下值ess-Martin)高舰烧等使用超高价舰的氧化反 应；或TEMPO氧化等。对于所得的醒，可W通过使r2i发生亲核反应，从而合成导入了R21的 仲醇。作为具体的反应，可列举出：使用有机裡试剂对R2I-面素化合物进行面素-裡交换而 生成Ri阴离子，然后与醒进行反应的方法；将R2I-面素化合物变更为格林尼亚（Grignard) 试剂后，与醒进行反应的方法。另外，即便使用野崎-检山-岸（NHK)反应，也可化合成作 为目标的导入了R2i的仲醇。尤其是，在对映选择性地合成仲醇时，优选利用不对称NHK反 应。将如此得到的仲醇或前述的氨基得到保护的3-氨基丙醇与苯酪衍生物通过光延反应 进行偶联，由此可W得到式（II)所表示的化合物的基本骨架。之后，将氨基的保护基通过 适当的方法除去后，在氨基上导入R22,可化合成式（II)所表示的化合物，其中，例如若保护 剂为Boc基及Cbz基则在酸性条件下除去，若为化基及4-甲氧基苄基（PMB)则通过W0 价钮为催化剂的加氨反应来除去，若为邻苯二甲酯亚胺则通过添加阱来除去。
阳305] 具体而言，可W如下式所示将N-叔下氧基幾基-3-氨基丙醇作为起始原料，合成 式（II-I)所表示的3-苯基-3-(4-S氣甲基苯基）-N-甲基丙基胺。 阳306]
阳307] 另外，也可W利用曼尼奇反应合成式（II)所表示的化合物。将通过曼尼奇反应得 到的幾基化合物还原并导入至仲醇中后，也可W通过与上述同样的方法得到式（II)所表 示的化合物。另外，通过使用野依反应等不对称还原反应作为还原反应，也可W得到式（II) 所表示的化合物的对映异构体。
阳309] 上述通式（III)所表示的化合物可W参考日本特开2006-1927号公报中记载的方 法来合成。例如可W将2,4-二氣-5-舰苯甲酸的酷氯作为起始物质来合成。使该酷氯在 碱性条件下与例如2-N，N-二甲基氨基丙締酸乙醋之类的2-N，N-二烷基氨基丙締酸醋反 应，然后添加伯胺，进行胺的交换反应。接下来通过碱的作用，构建通式（III)所表示的化 合物的右侧部分的4-哇嘟酬骨架。接下来通过根岸偶联将该右侧部分和左侧部分连结，构 建通式（III)所表示的化合物的骨架。此时，来自左侧部分的锋试剂可W由对应的苄基漠 衍生物和化eke锋等活化了的锋来制备。之后，将簇酸部分水解，然后进行W醇盐阴离子作 为亲核试剂的Sw芳基反应，由此可化合成通式（III)所表示的化合物。
阳311] 具体而言，可W如W下的式子所示通过将氯化2,4-二氣-5-舰苯甲酸作为起始原 料来合成式（III-I)所表示的化合物。
[0313] 为了合成本发明的化合物，可W根据化合物的结构适当地使用保护基。关于运样 的保护基，可W参照Green&Wuts,"PROTECTIVEGROUPSinORGANICSYNT肥SIS"3rded.John Wil巧&Sons,Inc.来使用。
[0314] 另外，通式（I)~（III)所表示的化合物的一部分可W作为市售品来获得。 阳31引本发明中的"(Mkall基因变异"是指(Mkall基因的DNA或者RNA的1个或者多个 核巧酸取代为另外的碱基、Cdkall基因的DNA或者RNA中插入了 1个或者多个核巧酸、或 Cdkall基因的DNA或者RNA的1个或者多个核巧酸缺失。运些核巧酸的取代、插入、或者缺 失可W在Cdkall基因的DNA或者RNA的多处发生，不同的变异可W同时发生。
[0316] 可W在本发明的2型糖尿病的治疗剂、尤其是因Cdkall基因变异导致膜岛素分泌 能力降低的2型糖尿病的治疗剂、治疗试剂盒、或者从膜岛素原向膜岛素转变的活化剂、从 膜岛素原向膜岛素转变的活化试剂盒的基础上进一步组合并用各种横酷脈药、各种苯基丙 氨酸衍生物、各种双脈类药、各种a-葡糖巧酶抑制药、各种二氨嚷挫衍生物、各种GLP-I受 体激动药等糖尿病治疗药的1种或2种W上。由于本发明的2型糖尿病的治疗剂、治疗试 剂盒、或者从膜岛素原向膜岛素转变的活化剂、从膜岛素原向膜岛素转变的活化试剂盒与 运些现有的糖尿病治疗药的作用机制不同，因此，使用与2型糖尿病的治疗剂的组合时，能 够期待相加效果，根据情况能够期待协同效果。
[0317] 作为本发明的2型糖尿病的治疗剂、尤其是因Cdkall基因变异导致膜岛素分泌能 力降低的2型糖尿病的治疗剂、治疗试剂盒的各成分、治疗性药剂的组合的各成分、或者从 膜岛素原向膜岛素转变的活化剂、从膜岛素原向膜岛素转变的活化试剂盒的各成分的给药 途径，可W列举：包括舌下给药的口服给药、或者滴鼻给药、吸入给药、包括点滴注射的静脉 内给药、通过己布剂等的经皮给药、栓剂、或通过使用经鼻胃管、经鼻肠管、胃漏管或者肠漏 管的强制性经肠营养法给药等非口服给药等。另外，治疗性药剂的组合中的2型糖尿病的 治疗剂的给药途径优选采用各药剂已被认可的给药途径。
[0318] 作为本发明的2型糖尿病的治疗剂、尤其是因(Mkall基因变异导致膜岛素分泌能 力降低的2型糖尿病的治疗剂、治疗试剂盒的各成分的剂形、或者从膜岛素原向膜岛素转 变的活化剂、从膜岛素原向膜岛素转变的活化试剂盒的各成分的剂形，可W根据上述给药 途径适当确定，可列举出：注射剂、滴鼻剂、点滴注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂、 溶解于糖浆的水剂、己布剂、栓剂等。本发明的2型糖尿病的治疗剂、治疗试剂盒的各成分、 或者从膜岛素原向膜岛素转变的活化剂、从膜岛素原向膜岛素转变的活化试剂盒的各成 分，除医药用途之外，也可W为片剂、胶囊剂的营养补充剂的形态。此外，特别而言，对于咽 下困难的老年人，优选显示出在口中的迅速崩解性的崩解片的形态，适于经鼻胃管给药的 液剂的形态。
[0319] 为了制备本发明的2型糖尿病的治疗剂、尤其是因Cdkall基因变异导致膜岛素分 泌能力降低的2型糖尿病的治疗剂、治疗试剂盒、或者从膜岛素原向膜岛素转变的活化剂、 从膜岛素原向膜岛素转变的活化试剂盒，可W根据需要添加药理学上可接受的载体、赋形 剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、粘合剂、被覆剂、润滑剂、滑剂（滑走剤）、润滑剂（滑沢剤）、风 味剂、甜味剂、增溶剂、溶剂、凝胶化剂、营养剂等，具体可例示出：水、生理盐水、动物性脂肪 及油、植物油、乳糖、淀粉、明胶、结晶性纤维素、树胶、滑石、硬脂酸儀、径丙基纤维素、聚烧 撑二醇、聚乙締醇、甘油。 阳320] 本发明的2型糖尿病的治疗剂、尤其是因Cdkall基因变异导致膜岛素分泌能力 降低的2型糖尿病的治疗剂、治疗试剂盒、或者从膜岛素原向膜岛素转变的活化剂、从膜岛 素原向膜岛素转变的活化试剂盒，除人W外，还可W在家畜家禽类、宠物等兽医领域使用。 作为所述治疗剂等的给药量、频率、期间，对象为人的情况下，根据2型糖尿病患者的年龄、 体重、症状等不同，作为通式（I)~（III)所表示的化合物或它们的医药上可接受的盐的 给药量，W各化合物换算，可列举出：成人每人0.Olmmol~25mmol/日、优选0. 025mmol~ 7.Smmol/日、更优选0.OTSmmol~5.Smmol/日、进一步优选0. 2mmol~2mmol/日、尤其为 0. 45mmol~1. 3mmol/日，作为给药频率，可W例示一日一次~数次的给药或通过点滴注射 等的连续给药。对于给药期间，本技术领域的药理学者、临床医生能够根据已知方法决定， 但也可WW当时的血糖值、血中膜岛素量作为指标。 阳321] W下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的技术范围并不限定于运些例 /J、-O 阳322][化合物的合成] 阳323] 本申请说明书中记载的化合物可W通过公知的方法来制备，另外也可W使用市售 品。化合物（1-1)~（1-61)、（11-1)、（11-2)、及（III-I)从十；丰商事（东京、日本）购 入。
[0324] W下，示出作为新化合物的化合物（IV-I)~（IV-4)的合成例。 阳扣引[制造例U阳326] 化合物（IV-I)的合成 阳327]
[032引在3-氯-I-苯基-I-丙酬（253mg，I. 5mmol)的丙酬（20血）中加入无水碳酸钟 (414mg，3mmol)，将混合物在室溫下揽拌1小时。之后，在反应溶液中加入4-赃晚基赃晚 (1. 5mmol)的丙酬溶液（IOmL)，加热至45~47°C，进行20小时的反应。用薄层色谱确认反 应结束后，在减压下蒸馈除去溶剂，向残渣中加入水（20ml)。将水层用乙酸乙醋巧OmL)萃 取3次，将有机层用水、食盐水洗涂后，用无水硫酸儀进行干燥。过滤后，在减压下将溶剂蒸 馈除去，W收率77%得到作为淡黄色固体的目标化合物。 阳329] iHMffi(300MHz，CDCl3) 5 2.24-2.33 (m，5H)，2.50-2.61(m，10H)，2.82-2.92(m， 2H)，3. 16-3. 26 (m，2H)，7. 44-7. 62 (m，3H)，7. 94-8. 03 (m，2H) 阳330] MS (TOF Mass) :m/z calcd for。9&术2〇(M+1) 301. 22 ;found :301. 23. 阳331][制造例2] 阳33引化合物（IV-2)的合成
阳334] 使用1-甲基-4-[l-(4-赃晚基）-4-赃晚基]赃嗦代替制造例1中的4-赃晚基 赃晚，W收率79%得到作为白色固体的化合物（IV-2)。 阳扣引咱NMR(300MHz，CDCI3) 5 1.59-1. 63 (m，甜），1.76-1.86(m，4H)，2.03 (t，J= 12Hz， 2H)，2. 27(s，3H)，2. 47-2. 62(m，llH)，2. 80(t，J = 12Hz，3H)，2. 90(t，15Hz，3H)，3. 19(t，J =13Hz，2H)，7. 47 (t，J =8. OHz，2H)，7. 57 (t，J = 7. 2Hz，IH)，7. 96 (d，J = 7. 3Hz，2H) 阳336] MS (TOF Mass) :m/z calcd for〔2化术4〇(M+1) 399. 31 ;found :399. 31. 阳337][制造例3] 阳33引化合物（IV-3)的合成
[0340] 使用1-(2-