血液滤器及其制造方法_4

文档序号:9552493阅读:来源:国知局
件 >及<共聚物 > 项中所 说明的那样。
[0131] 涂覆工序没有特别限制,可利用能使得多孔元件与共聚物接触的、本领域技术人 员已知的任何涂覆手段(例如,涂布、浸渍等)来实施。例如,可通过将包含共聚物的清漆 涂布于多孔元件、或在包含共聚物的清漆中浸渍多孔元件而实施。优选通过在包含共聚物 的清漆中浸渍多孔元件而实施。
[0132] 包含共聚物的清漆可通过将上述的 < 共聚物的制造方法 > 项中得到的共聚物以 所期望的浓度溶解至适当的溶剂中来制备,或也可将在所述制造方法中得到的含有共聚物 的反应溶液直接作为清漆使用或稀释成所期望的固态成分浓度后作为清漆使用。作为清漆 中含有的溶剂,可举出水、磷酸缓冲液(PBS)、醇。作为醇,可举出碳数2~6的醇、例如,乙 醇、丙醇、异丙醇、1 一丁醇、2 -丁醇、异丁醇、叔丁醇、1 一戊醇、2 -戊醇、3 -戊醇、1 一庚 醇、2 -庚醇、2,2 -二甲基一 1 一丙醇(=新戊醇)、2 -甲基一 1 一丙醇、2 -甲基一 1 一 丁醇、2 -甲基一 2-丁醇(=叔戊醇)、3 -甲基一 1 一丁醇、3 -甲基一 3-戊醇、环戊醇、 1 一己醇、2 -己醇、3 -己醇、2,3 -二甲基一 2 -丁醇、3,3 -二甲基一 1 一丁醇、3,3 -二 甲基一 2 -丁醇、2 -乙基一 1 一丁醇、2 -甲基一 1 一戊醇、2 -甲基一 2 -戊醇、2 -甲 基一 3 -戊醇、3 -甲基一 1 一戊醇、3 -甲基一 2 -戊醇、3 -甲基一 3 -戊醇、4 一甲基一 1 一戊醇、4 一甲基一 2 -戊醇、4 一甲基一 3 -戊醇及环己醇,可单独使用或使用它们组合 而成的混合溶剂,优选从水、PBS及乙醇中选择。为了将共聚物溶解,一定含有水。
[0133] 作为清漆中的共聚物的浓度,为0.01~4质量%,进一步优选为0. 01~3质量%、 进一步优选为〇. 01~2质量%、进一步优选为0. 01~1质量%。共聚物的浓度为0. 01质 量%以下时,无法形成膜厚足够厚的涂层,为4质量%以上时,清漆的保存稳定性变差,可 能会发生溶解物的析出、凝胶化。
[0134] 需要说明的是,在清漆中,除了上述共聚物和溶剂之外,根据需要,也可在不损害 得到的涂层的性能的范围内添加其他物质。作为其他物质,可举出防腐剂、表面活性剂、提 高与基材(多孔元件)的密合性的底漆、防霉剂及糖类等。
[0135] 为了调节清漆中的共聚物的离子平衡,包含共聚物的清漆可预先经pH调节。pH 调节例如可通过向包含共聚物的清漆中添加 pH调节剂、使清漆的pH为3. 5~8. 5、优选为 4. 0~8. 0而实施。可使用的pH调节剂的种类及其量可根据清漆中的共聚物的浓度、共聚 物的阴离子与阳离子的存在比等适当选择。作为pH调节剂的例子,可举出氨、二乙醇胺、吡 啶、N-甲基一 D-葡萄糖胺、三(羟基甲基)氨基甲烷等有机胺;氢氧化钾、氢氧化钠等碱 金属氢氧化物;氯化钾、氯化钠等碱金属卤化物;硫酸、磷酸、盐酸、碳酸等无机酸或其碱金 属盐;胆碱等季铵阳离子;或它们的混合物(例如,磷酸缓冲生理盐水等缓冲液)。这些中, 优选氨、二乙醇胺、N-甲基一 D-葡萄糖胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、氢氧化钠及胆碱, 特别优选氨、二乙醇胺、氢氧化钠及胆碱。
[0136] 使这样的包含共聚物的清漆与多孔元件接触,在其表面的至少一部分形成涂层。 涂层优选遍及多孔元件的整个表面地形成。
[0137] 需要说明的是,在涂覆工序之前,可针对多孔元件的表面实施已知的UV/臭氧处 理而将其洗涤。所述洗涤工序可使用市售的UV/臭氧清洁器等实施。
[0138] <干燥?洗涤工序>
[0139] 在涂覆工序后,于一 200°C~200°C的温度将经涂覆的多孔元件干燥。通过干燥, 不仅得以除去上述涂覆膜形成用组合物中的溶剂,而且,本发明涉及的共聚物的式(a)及 式(b)彼此间形成离子键,完全固着于基体。本发明的血液滤器的涂层的膜厚优选为1〇 ~ 进一步优选为10 ~ 本发明人发现,通过本发明的血·液滤器的制造方法, 不需要高温下的处理,通过低温下的处理,即可在多孔元件的表面上形成具有所期望的特 性的涂层,而且,即使是数十~数百!程度薄的膜厚,耐久性也优异。
[0140] 干燥例如可于室温(10°C~35°C、例如25°C )实施,但为了更快速地形成涂覆膜, 例如也可于40°C~50°C实施。另外,也可利用冷冻干燥法于极低温~低温(一 200°C~一 30°C左右)实施。冷冻干燥也被称为真空冷冻干燥,通常是用制冷剂将想要干燥的物质 冷却,在真空状态下,利用升华而除去溶剂的方法。作为在冷冻干燥中使用的常规的制冷 剂,可举出干冰和甲醇的混合介质(一 78°C )、液氮(一 196°C )等。更优选的干燥温度为 10°C~180°C,更优选的干燥温度为25°C~150°C。
[0141] 需要说明的是,在干燥工序之前和/或之后,可用乙醇等碳原子数1~5的醇和/ 或水对经涂覆的多孔元件的表面进行洗涤。上述洗涤工序可于〇°C~60°C、优选25°C (室 温)~40°C的温度,实施30分钟~48小时、优选1~24小时。
[0142] 此外,在干燥工序后,为了除去残留于该涂层的杂质、未反应的单体等,进一步地 为了调节膜中的共聚物的离子平衡,也可使用选自水和含有电解质的水溶液中的至少1种 溶剂,利用流水洗涤或超声洗涤等进行洗涤。此处,也可在例如40°C~95°C的范围内,加热 包含水或电解质的水溶液。包含电解质的水溶液优选为PBS及生理盐水(仅含有氯化钠)、 Dulbecco磷酸缓冲生理盐水、Tris缓冲生理盐水、HEPES缓冲生理盐水及veronal缓冲生 理盐水,特别优选为PBS。
[0143] 即使用醇、水、及PBS等洗涤,在多孔元件的表面上形成的涂层也不溶出,保持原 状态地牢固地固着于基体(即,多孔元件)。形成的涂层具有抑制包括白血球在内的多种生 物材料附着的能力。因此,对本发明的血液滤器,通过适当选择多孔元件的微孔的尺寸,其 能捕获白血球等所期望的血液成分,但不吸附其他血液成分地使其他血液成分通过,作为 所期望的血液成分的除去效率、回收效率得以改善的血液滤器是有用的。
[0144] 根据需要,为了对经涂覆的多孔元件进行灭菌,可实施γ射线、电子束、环氧乙 烷、高压釜等已知的灭菌处理。
[0145] [实施例]
[0146] 以下,示出关于本发明的血液滤器及其制造方法的合成例、实施例及试验例,但它 们是为了进一步详细地说明本发明而示出的,本发明不受它们的限制。
[0147] <原料组成的测定方法>
[0148] 包含含磷化合物的原料的各含磷化合物的浓度(质量% )测定通过31Ρ - NMR进 行。使用下述标准物质,算出原料中含有的各含磷化合物的绝对浓度(绝对质量%)。
[0149] (测定条件)
[0150] ?模式:反门控去耦模式(定量模式)
[0151] ?装置:varian 400MHz
[0152] ?溶剂:CD30D (氘代甲醇)(3〇重量% )
[0153] ?转速:0Hz
[0154] ?数据点:64000
[0155] ?翻转角(flip angle) :90。
[0156] ?等待时间:70s
[0157] ?累积次数:16次,η = 4,
[0158] ?标准物质:三甲基磷酸+D20 (制备75% ΤΜΡ溶液)
[0159] <合成例1 >
[0160] 将Phosmer M (uni - chemical株式会社制;甲基丙稀酸磷酰氧基乙酯(44. 2质 量% )、磷酸双[2 -(甲基丙烯酰基氧基)乙酯](28. 6质量% )、其他物质(27. 2质量% ) 的混合物)6.00g和甲基丙烯酸2 -(二甲基氨基)乙酯4. 12g(东京化成株式会社制)和 2, 2' 一偶氮双[2 -甲基一 N -(2 -羟基乙基)丙酰胺](制品名:VA - 086,和光纯药株 式会社制)〇. 24g溶解到纯水446. 34g和乙醇49. 59g中,放入到茄形烧瓶中,吹入氮气进行 氮气置换后,在l〇〇°C的油浴中,进行24小时聚合反应,得到固态成分2质量%的含有共聚 物的清漆506. 05g。
[0161] 然后,向含有共聚物的清漆1. 00g中添加纯水0. 90g、乙醇0. 10g,充分搅拌,制备 表面处理剂(L)(固态成分1质量% )。
[0162] <比较合成例1>
[0163] 将甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯0.6g和甲基丙烯酸2 -羟基乙酯15g和2, 2' 一偶氮双(异丁腈)0.03g溶解到乙醇62. 4g中,放入到茄形烧瓶中,吹入氮气进行氮气 置换后,在68°C的油浴中,进行24小时聚合反应,得到固态成分20质量%的含有共聚物的 清漆。
[0164] 然后,向含有共聚物的清漆5. 00g中添加乙醇95g,充分搅拌,制备表面处理剂(M) (固态成分1质量% )。
[0165] 表 1
[0166] 处理:〇未处理:X
[0167]
[0168] <固定化法No. 1~10 >
[0169] 如表1中所记载地,组合以下的各处理工序,制备血液滤器。
[0170] 处理1 :用UV臭氧清洁器UV253E ( 7 49 3 >株式会社制),对无纺布(参照下 述试验例1~5)进行表面处理;
[0171] 处理2 :以相对于每0. lg无纺布为10g(固态成分1质量% )的量,准备合成例1 中制成的表面处理剂(L)或比较合成例1中制成的表面处理剂(M),于室温浸渍该无纺布1 天,除去剩余的溶液,然后送风(air blow);
[0172] 处理3 :于40度干燥1天;
[0173] 处理4 :在乙醇中干燥1天;
[0174] 处理5 :在水中浸渍1小时;
[0175] 处理6 :于40度干燥1天。
[0176] (试验例1 :固定化于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制无纺布的表面处理剂(L)的 兔血液过滤性能)
[0177] 将利用表1所示的固定化法(固定化法No. 1~5)得到的各PET无纺布(实施 例1~5 :单位面积重量38g/m2、厚0. 2mm、纤维径1~2 μπι、透气性10cc/cm2/sec、平均孔 径约8 μm)冲裁成φ25ι'ηηι的大小,在血液通路中安装3片,制成血液过滤性能样品。比 较例中使用未处理(固定化法No. 6~8)的PET无纺布(比较例1~3)。血液使用从兔 采集的加了柠檬酸的新鲜血,用各样品分别过滤7
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