局限性硬皮病的局部治疗的制作方法_3

文档序号:9619708阅读:来源:国知局
,特戊酸二氟米松,氟西奈德(fluosinoloneacetonide),醋酸氟 轻松,flucortinebutylesters,氟可龙,醋酸氟泼尼定(醋酸氟强的松),氟氢缩松, 哈西奈德,醋酸氢化可的松,丁酸氢化可的松,甲泼尼龙,曲安奈德,可的松,可托多松, flucetonide,氣氢可的松,difluorosonediacetate,氣氢缩松(fluradrenolone),氣氢 可的松,diflurosonediacetate,丙酮缩氣氢轻龙(fluradrenoloneacetonide),甲轻 松,安西法尔(amcinafel),安西菲特,倍他米松和其酯的平衡物(包括二丙酸倍他米松), 氯泼尼松,醋酸氯泼尼松,氯可托龙(clocortelone),clescinolone,二氯松,二氟泼尼酯 (diflurprednate),氟氯松,氟尼缩松,氟米龙(fluoromethalone),氟培龙,氟泼尼龙,戊酸 氢化可的松,环戊丙酸氢化可的松,氢化松氨酯,甲泼尼松,帕拉米松,泼尼松龙,泼尼松,丙 酸倍氯米松,曲安西龙,及其混合物。
[0062] 6. 3角质分离剂
[0063] 适合的角质分离剂包括,但不限于,尿素,水杨酸,木瓜蛋白酶,硫磺,乙醇酸,丙酮 酸,间苯二酚,N-乙酰半胱氨酸,维甲酸类如维甲酸(例如,维A酸)及其衍生物(例如,顺 式和反式异构体,酯),视黄醇,α羟基酸,β羟基酸,煤焦油及其组合。
[0064] 7.吹拍气体
[0065] 在一个实施方案中,装有所述组合物的容器中的空气被惰性气体代替。在某些实 施方案中,所述惰性气体选自氩气,氮气及其混合物。
[0066] 8.缓冲盐
[0067] 适合的缓冲盐是本领域公知的。适合的缓冲盐的例子包括,但不限于,醋酸盐(如 醋酸钠),柠檬酸钠,柠檬酸,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠,磷酸钠,磷酸二氢钾,磷酸氢二钾和 磷酸钾。
[0068] 9.粘度调整剂和胶凝剂
[0069] 用于本发明制剂中的适合的粘度调节剂(即增稠剂或稀释剂或者粘度调整剂) 包括但不限于保护性胶体或非离子胶,如羧甲基纤维素,羟乙基纤维素,黄原胶和小核菌胶(sclerotiumgum),以及硅酸铝镁,氟硅酸钠镁,二氧化硅,微晶蜡,蜂蜡,石蜡和鲸蜡醇棕 榈酸酯。此外,可以根据本发明使用这些粘度调节剂的适当组合或混合物。
[0070]10.另外的组分
[0071] 适合纳入本发明制剂中的另外的组分包括,但不限于:皮肤保护剂,吸附剂,缓和 剂,润肤剂,湿润剂,缓释材料,增溶剂,透皮剂,皮肤舒缓剂,除臭剂,止汗剂,日光掩蔽剂, 晒剂(sunlesstanningagents),维生素,头发调理剂,抗刺激剂,抗老化剂,研磨剂,吸附 剂,防结块剂,抗静电剂,收敛剂(例如,金缕梅,酒精,和草本提取物,如洋甘菊提取物),粘 合剂/赋形剂,缓冲剂,螯合剂,成膜剂,调节剂,遮光剂,脂质,免疫调节剂和pH调节剂(例 如,柠檬酸,氢氧化钠和磷酸钠)。
[0072]例如,通常发现于健康皮肤中的脂质(或其功能等同物)可以被纳入本发明的乳 液中。在某些实施方案中,所述脂质选自神经酰胺,胆固醇和游离脂肪酸。脂质的例子包括 但不限于神经酰胺1,神经酰胺2,神经酰胺3,神经酰胺4,神经酰胺5,神经酰胺6,羟丙基 二棕榈酰胺MEA,羟丙基二月桂酰胺MEA及其组合。
[0073] 与真皮-表皮交界处蛋白结构相互作用的肽的例子包括,棕榈酰二肽_5二氨基丁 酰基羟基苏氨酸和棕榈酰二肽-6二氨基羟基丁酸酯。
[0074] 维生素的例子包括,但不限于,维生素A、D、E、K,及其组合。也可以考虑维生素类 似物;例如维生素D类似物卡泊三烯或卡泊三醇。
[0075] 在某些实施方案中,所述维生素可以作为四己基癸醇抗坏血酸酯存在。该化合物 显示抗氧化活性,抑制脂质过氧化。
[0076]日光掩蔽剂的例子包括,但不限于,对氨基苯甲酸,阿伏苯宗,西诺沙酯,二羟苯 宗,胡莫柳酯,邻氨基苯甲酸甲酯,奥克立林,甲氧基肉桂酸辛酯,水杨酸辛酯,氧苯酮,二甲 氨苯酸辛酯,苯基苯并咪唑磺酸,舒利苯酮,二氧化钛,三乙醇胺水杨酸,氧化锌,4-甲基苯 亚甲基樟脑,亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚,双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪,对苯 二亚甲基二樟脑磺酸,甲酚曲唑三硅氧烷,苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠,二乙基氨基羟基 苯甲酰己基苯甲酸酯,辛基三嗪酮,二乙基己基丁酰胺基三嗪酮,聚硅氧烷-15,及其组合。
[0077] 适合的香料和颜料可用于本发明的制剂中。适用于外用产品的香料和颜料本领域 公知的。
[0078] 适合的免疫调节剂包括,但不限于,十氧化四氯,脱氧胆酸,他克莫司,吡美莫司, 咪喹莫特和β-葡聚糖。
[0079] 组合物的一个组分经常可以实现几种功能。在一个实施方案中,本发明涉及可起 润滑剂、润肤剂或透皮剂剂作用的组分。在一个实施方案中,该多功能组分为异鲸蜡醇硬脂 酸酯,硬脂酸异丙酯,棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
[0080] 本发明的示例件组合物或制剂
[0081] 在某些实施方案中,本发明涉及组合物或制剂,其包含治疗有效量的酪氨酸激酶 抑制剂,以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
[0082] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述酪氨酸激酶 抑制剂有效抗BCR-ABL酪氨酸激酶,c-Abl酪氨酸激酶,a-PDGFR,β-PDGFR或KIT受体激 酶,或者抑制TGF-β。
[0083] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述酪氨酸激酶 抑制剂为伊马替尼或尼洛替尼。
[0084] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述酪氨酸激酶 抑制剂为伊马替尼。
[0085] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述酪氨酸激酶 抑制剂为AG18,DMPQ,PD166285,PPYA,SU16f,SU5416,SU6668 或舒尼替尼。
[0086] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述酪氨酸激酶 抑制剂溶于所述载体或赋形剂中。
[0087] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述酪氨酸激酶 抑制剂分散于所述载体或赋形剂中。
[0088] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述载体或赋形 剂为凝胶。
[0089] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述载体或赋形 剂为无水凝胶。
[0090] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述载体不含大 量的水。
[0091] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述载体或赋形 剂为亲水无水凝胶。
[0092] 本发明组合物或制剂的示例件特件
[0093] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述组合物或制 剂为乳膏,洗剂,溶液,凝胶或软膏。
[0094] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述组合物或制 剂为喷雾剂。在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中所述制剂为气 溶胶喷雾。
[0095] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述制剂,当从气溶胶容器中喷出时,其形 成泡沫。
[0096] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施用到患病个体皮 肤上时,其为非刺激性的。
[0097] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施用到患病个体皮 肤上时,其为耐受良好的。
[0098] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施用到患病个体皮 肤上时,其减轻炎症。
[0099] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施用到患病个体皮 肤上时,其为非细胞毒性的。
[0100] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施用到患病个体皮 肤上时,其不产生水肿或红斑。
[0101] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中储存所述组合物 或制剂约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或约12周后,所述组合物或制剂中 酪氨酸激酶抑制剂量的测定显示大于约70%的酪氨酸激酶抑制剂初始量。
[0102] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,其中储存所述组合物 或制剂约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或约12周后,所述测定显不大于约 80%,大于约90%,或大于约95 %的所述组合物或制剂中酪氨酸激酶抑制剂初始量。
[0103] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施用到患病个体皮 肤上时,其降低选自下表所列那些生物标志物的生物标志物的表达:AXIN2,Acta2,Adaml2, Angpt2,Argl,CCL2,CCL4,CCL5,CD14,CD163,CXCL10,CXCL2,CXCL5,CXCL9,Chi311,Chi313, Collal,Cspg4,Ednl,Fmod,GREM2,ILlb,IL33,IL6,IRF5,IRF7,Icaml,ni3ral,Itgam,L0X, MX2,Mcam,Mfge8,Mmpl2,Mmpl3,Ngfr,Nos2, 0AS1,Retnla,Rgs5,SPP1,Serpinel,Sfrp2, TNF,Thbsl,Timpl,Vwf,WISP1,Actb,Api5,Eeflal,Ndufc2,Rnf44,Rpl36al,Rpl9,Rps7, Rwddl,Sf3b2,Tubalb。
[0104] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施用到患病个体皮 肤上时,其降低选自下列的生物标志物的表达:Acta2,Adaml2,Angpt2,Collal,Fmod,L0X, SPP1,Serpinel,Sfrp2,Thbsl和WISP1。
[0105] 在某些实施方案中,本发明涉及任一种前述组合物或制剂,当施
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