的一种或多种病征或症状的缓 解来指示，且可由本领域的技术人员轻易确定。"治疗效力"还可指通常与标准或非标准 的疾病治疗（即，对于癌症治疗的化学疗法或放射疗法）相关的毒性的病征或症状的预防 或改善。治疗效力的确定通常是适应症和疾病特异性的，且可包括本领域已知的或已有的 用于确定治疗对患者提供有益效果的任何方法。举例来说，治疗效力的证据可包括但不限 于疾病或适应症的缓解，对于癌症其可包括但不限于肿瘤大小、肿瘤转移的减少或降低等。 此外，治疗效力还可包括受试者整体健康的一般改进，例如但不限于患者生命质量的提高、 预测的受试者生存率的增加，抑郁的减少或适应症复发率的减少（缓解时间（remission time)的增加）。（参见，例如，Physicians'DeskReference(2010))。
[0036] 抗EGFR作用剂疗法可包括任何含有一个或多个可增加、减少、消除、增强、延迟、 降低或阻断EGFR信号传导途径活性的实体的治疗。在一些实施方案中，所述组合物在 DNA水平、转录水平、翻译水平、翻译后水平和/或蛋白质水平直接针对EGFR或EGFR信号 传导途径中的一个或多个成员。所述组合物可特异性靶向EGFR或至少靶向EGFR。在一 些实施方案中，所述组合物可导致EGFR和/或EGFR信号传导途径中成员的基因阻抑和 /或基因沉默，例如，敲低或敲除EGFR和/或EGFR信号传导途径中的成员。在一些实施 方案中，所述组合物可修饰EGFR蛋白质活性，如修饰EGFR与其配体结合的活性和/或其 诱导下游信号途径的活性。在一些实施方案中，所述药物是EGFR配体的拮抗剂或抗体， 举例来说，表皮生长因子（EGF)、转化生长因子a(TGFa)、HB_EGF、双调蛋白、β细胞素、 epigen和/或表皮调节素的诘抗剂或抗体。在一些实施方案中，所述药物可祀向EGFR和 /或配体并阻断配体-受体结合。在一些实施方案中，所述药物可导致受体和/或配体中 的构象变化并降低或失活EGFR介导的细胞信号传导。在一些实施方案中，所述药物针对 由EGFR和ErbB受体家族的另一成员如EfbB2/Her2/neu形成的异二聚体，或由两个EGFR 分子形成的同二聚体。EGFR信号传导途径被描述于Sechacharyulu等（Targetingthe EGFRsignalingpathwayincancertherapy,ExpertOpinTherTargets, 2012January； 16(1):15 - 31.)、Oda等（Acomprehensivepathwaymapofepidermalgrowthfactor receptorsignaling,MolecularSystemsBiology1:2005. 0010),以及Development EGFRSignalingPathway(PathwayMaps,ThomsonReuters, 2012)，将其每一篇均在本文以 其整体并入用于所有目的。
[0037] 在一些实施方案中，所述作用剂包括一种或多种例如在DNA、RNA或蛋白质水平抑 制或减少EGFR活性的实体。根据本发明，抗EGFR作用剂疗法可包括任何包含一种或多种 化学化合物或组合物、生物分子及其组合的抗EGFR疗法。在一个实施方案中，本发明的抗 EGFR作用剂疗法是抗EGFR抗体疗法。根据本发明，抗EGFR抗体疗法可包括使用抗EGFR抗 体或抗体样治疗剂的任何疗法，所述抗体样治疗剂包括但不限于任何有一个或多个抗EGFR CDR的分子。在一个实施方案中，抗EGFR抗体疗法包括任何获批的抗EGFR抗体，例如，西 妥昔单抗（也称为爱必妥（erbitux))或其生物类似物或衍生物，例如，全人抗EGFR抗体 等。西妥昔单抗（在北美由ImClone和Bristol-MyersSquibb销售，而在世界其他地区由 MerckKGaA销售）是重组的、人/小鼠嵌合单克隆抗体，其阻断表皮生长因子（EGF)受体 (EGFR)的激活。西妥昔单抗可通过静脉输注给药用于转移性结肠直肠癌和头颈部癌的治 疗。在一些实施方案中，西妥昔单抗配制成pH 7.0至7.4的无菌无色液体。在一些实施方 案中，西妥昔单抗以2mg/mL的浓度配制成100mg(50mL)或200mg(100mL)。在一些实施方 案中，西妥昔单抗配制在单次使用的小瓶中。在一些实施方案中，所述西妥昔单抗配制物包 含8.48mg/mL氯化钠、1. 88mg/mL磷酸氢二钠七水合物、0. 41mg/mL磷酸二氢钠一水合物和 注射用无菌水。用于施用西妥昔单抗的方法和配制物为医学领域的技术人员熟知，且任何 熟知施用西妥昔单抗的方法、用于西妥昔单抗的剂量给药方案或用于西妥昔单抗的配制物 均可考虑与本发明的方法共同使用。使用西妥昔单抗的详细组合物和方法描述于美国专利 8075916、7977336、6217866,其每一篇以其整体通过提述并入用于所有目的。
[0038] 在一些实施方案中，所述抗EGFR作用剂包含小分子。本文所用术语"小分子"指 具有小于500MW分子量的分子，其中所述药物是非肽或肽作用剂。在一些实施方案中，所述 药物包含蛋白质或多肽。在一些实施方案中，所述药物包含杂交分子。在一些实施方案中， 所述药物是抗体。在一些实施方案中，所述药物是抗EGFR抗体。在一些实施方案中，所述 药物是抗EGFR配体抗体。在一些实施方案中，所述药物是人源化的抗EGFR配体抗体。在 一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。
[0039] 在一些实施方案中，所述药物是抗EGFR抗体。在一些实施方案中，所述药物是西 妥昔单抗或其功能性变体或衍生物。抗EGFR抗体非限制性的实施例被描述于PCT公开号 TO/2011/140151、W0/2007/058823、TO/2011/080209、TO/2010/080463、W0/2012/020059、 TO/2011/080209、W0/2011/059762、TO/2011/152525、TO/2011/140254、W0/2010/034441、 W0/2011/156617、W0/2005/090407、TO/2013/006547、TO/2008/140493、W0/2011/156617， U. S.专利号5942602、6129915、7723484、7618631、7598350和IL S.专利申请公开号 20100166755、20080274114、20130142812、20110158987、20120107234、20110117110、 20110287002、20120149879、20120282633、20100009390、20050238640、20060154334、 20120231021和20130149299,其每一篇均以其全文并入本文用于所有目的。
[0040] 对于本发明的方法，EGFR生物标志物可以是EGFR基因扩增、EGFR表达、EGFR RNA 水平、组成型活性的EGFR、EGFR活性、EGFR途径激活或EGFR途径信号传导在体内或体外的 任何指示剂，与对照组相比时，其全部或者增加或者减少。在一个实施方案中，EGFR生物标 志物包括任何形式的与EGFR活性相关的在DNA、RNA或蛋白质水平的突变，例如，EGFR激活 或基因扩增。在另一实施方案中，EGFR生物标志物包括与EGFR活性相关的任何直接或间接 测量，例如，EGFR激活或基因扩增。在一些实施方案中，EGFR生物标志物包括直接或间接与 EGFR活性相关的任何量度，例如，EGFR的激活或基因的扩增。在一些实施方案中，EGFR生 物标志物选自EGFR基因扩增、增加的EGFR表达、增加的EGFR RNA水平、组成型活性的EGFR 和增强的EGFR途径激活或增强的EGFR途径信号传导。在另一实施方案中，EGFR生物标志 物包括L858R/T790M双突变，插入突变（外显子20:2319-2320AACCCCCAC)，缺失突变（外显 子19:2236-2350)。在另一实施方案中，EGFR生物标志物包括与EGFR活性相关且在有SCC 组织学的食管癌背景下的任何生物标志物。
[0041] 在一些实施方案中，EGFR基因拷贝数目为至少3、4、5、6、7、8、9、10或更多的拷贝 数。在一些实施方案中，所述增加通过与一个或多个标准水平比较或通过与本领域已知的 作为标准水平的水平比较来确定。测量基因扩增、增加的表达、增加的RNA或DNA水平以及 确定蛋白质是否为组成型活性的方法为本领域熟知，且任何这样的方法可与本发明共同采 用。
[0042] 本文所用术语"标准水平"或"参照水平"指在特定的受试者群体中代表一个或多 个生物标志物的平均的、有代表性的特征或特性的标准化数据或数据集。这些特征或特性 包括但不限于转录物丰度、转录物稳定性、转录率、翻译率、翻译后修饰、蛋白丰度、蛋白质 稳定性和/或蛋白质的酶活性等。在一些实施方案中，所述特定的受试者群体由约5、约10、 约20、约50、约100、约200、约300、约400、约500、约1000、约5000、约10K或更多的个体 受试者组成。在一些实施方案中，所有个体受试者都对抗EGFR疗法应答。在一些实施方案 中，所有个体受试者都未对抗EGFR疗法应答。
[0043] 在一些实施方案中，所述方法包括将患者的EGFR生物标志物概况（profile)与源 自对抗EGFR作用剂应答的受试者群体的标准水平的EGFR生物标志物概况进行比较，其中 如果患者的EGFR生物标志物概况在标准水平的EGFR生物标志物概况之内，确定所述受试 者将对抗EGFR作用剂应答。
[0044] 在一些实施方案中，所述方法包括将患者的EGFR生物标志物概况（profile)与源 自对抗EGFR作用剂不应答的受试者群体的标准水平的EGFR生物标志物概况进行比较，其 中如果患者的EGFR生物标志物概况在标准水平的EGFR生物标志物概况之内，确定所述受 试者将对抗EGFR作用剂不应答。
[0045] 本文所用语句"患者的EGFR生物标志物概况在标准水平的EGFR生物标志物概况 之内"指分析的EGFR生物标志物概况与预先确定的EGFR生物标志物概况相似，举例来说， 描述患者EGFR生物标志物的参数与描述预先确定的EGFR生物标志物概况的参数相近，或 在预先确定的EGFR生物标志物概况的变化范围内，例如，所述参数在基于构建自描述预先 确定的EGFR生物标志物概况的参数的90%的置信区间的变化范围之内。
[0046] EGFR生物标志物概况可通过本领域的技术人员已知的任何合适方法确定。在一些 实施方案中，生物样品取自受试者并对其进行分析。在一些实施方案中，通常随后对所述生 物样品中一种或多种基因表达产物如RNA、mRNA、cDNA、cRNA、蛋白质等的存在进行检测。
[0047] 在一些实施方案中，直接使用来自生物样品的mRNA通过杂交确定一种或多种基 因的表达水平。在一些特定的实施方案中，RNA从生物样品获得。随后使用本领域已知的方 法将所述RNA转化成为cDNA(互补DNA)拷贝。在一些特定的实施方案中，所述cDNA用荧 光标记或其他可检测的标记进行标记。随后将所述cDNA与包含多个感兴趣的探针的底物 进行杂交。感兴趣的探针通常在严格杂交条件下与基因签名的至少一种DNA序列杂交。在 某些方案中，所述多个探针能够在杂交条件下与源自基因生物标志物的序列进行杂交。在 一些实施方案中，所述条件包括在65°C使用6XSSC(0. 9MNaCl、0. 09M柠檬酸钠，pH7. 4)。 所述探针可包含核酸。术语"核酸"涵盖已知的核苷酸类似物或修饰的骨架残基或连接，其 可以是合成的、自然存在的和非自然存在的与参照核酸具有相似结合特性，且其以与参照 核苷酸相似的方式代谢。这些类似物的实例包括但不限于，硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基 膦酸酯、手性甲基膦酸酯、肽-核酸（PNAs)。
[0048] 在某些情况中，所述探针在长度上为约15至约50碱基对或更多。cDNA杂交的量 可通过测试可检测的标记如荧光的存在进行测量。可使用杂交信号的定量为特定患者或多 个患者生成用于基因签名中的特定序列或序列集的分数。
[0049] 包括于本发明保护范围内的是包含在严格杂交条件下与一种或多种生物标志物 基因序列杂交的多个序列的DNA阵列或微阵列。包含一个或多个感兴趣的探针的底物的实 例是与底物粘附的多个DNA探针。在某些实施方案中，所述底物可包含一种或多种材料如 凝胶、硝酸纤维素、尼龙、石英、玻璃、金属、硅石基材料、二氧化硅、树脂、聚合物，等，及上述 组合。通常，所述DNA探针包含约10-50bp的接邻DNA。在某些实施方案中，所述探针为约 20至约50bp的接邻DNA。在某些实施方案中，本发明涉及包含关于其使用的微阵列指导说 明。所述试剂盒可包括含有一种或多种微阵列的容器及关于其使用的指导说明。
[0050] 可使用能够检测核酸的方法针对一种或多种基因生物标志物的基因表达分析所 述生物样品，所述方法包括但不限于PCR(聚合酶链式反应）；RT-PCR(逆转录酶-聚合酶链 反应）；定量或半定量PCR，等。在某些实施方案中，基因表达的水平可通过检测所述基因或DNA序列的蛋白质表达产物进行测量。蛋白质产物的水平可使用本领域已知的方法进行测 量，其包括使用与特定蛋白质特异性结合的抗体。这些抗体，包括多克隆或单克隆抗体，可 使用本领域已知的方法产生。这些抗体还可与固态基质偶联形成抗体芯片或抗体微阵列。 抗体或蛋白质微阵列可使用本领域已知的方法生成。
[0051] 可使用任何合适的蛋白质检测、量化和比较的方法，