2-卤代-5-炔基-吡啶基烟碱性配体的制作方法
【专利说明】2-面代-5-映基-化惦基烟碱性配体
[OOCM] 相关申请 本申请要求享有于2013年3月27日提交的美国临时专利申请号61/805, 646的权益。 [000引政府支持 本发明在国立卫生研究院（the化tionalInstitutesofHealth)颁布的授权号U19-DA027990、R21-DA032489和R03-DA025947下在政府支持下完成。美国政府具有本发 明的某些权利。
【背景技术】
[0003]神经元烟碱性乙酷胆碱受体（nA化时是中枢神经系统（CN巧和周围神经系统 (PN巧中的配体口控的阳离子通道。nA化R服务于宽范围的生理功能，且已经设入许多病理 过程和烟碱性药物的药理学作用。烟碱在中枢神经系统（CN巧中的许多重要体内作用主要 由nA化R、特别是α40 2nA化R的脱敏来介导，所述α40 2nA化R为CNS中的主要nA化R亚 型和最明显地受烟碱在大鼠和小鼠中的长期施用和受人类吸烟影响（增量调节）的nAChR。
[0004]烟碱和其它烟碱性激动剂的活化nA化R并然后将其脱敏的作用已经被知晓超过 100年和概念化超过50年。关于CNS和PNS中的烟碱胆碱能信号传递的一个根本问题是， 运两种相反作用中的每一种如何促成烟碱性配体的总药理学作用。被广泛接受的是，nA化R 的活化在介导烟碱性配体的作用中起重要作用，但是在近年来报道的众多证据支持W下观 点：nA化R的脱敏也是介导烟碱性药物的作用的一个重要机制。另外，重要的是，注意到，烟 碱性药物对一些nA化R亚型（例如α3β4亚型）的强激动剂活性会引起一些不良作用。
[0005]Sazetidine-A(Saz-A)是一种nAQiR配体，它是一种选择性的α4β2nAQiR脱敏 剂。美国专利号8, 030, 300 (通过引用并入）。它的主要体外作用是脱敏ea40 2nA化R， 而不影响α30 4或α7nA化R。Saz-A在动物模型中显示出强体内作用，包括镇痛、烟碱自 身施用的减少、酒精摄入的减少、抗抑郁剂样活性和注意力病损的逆转。具有低活化效力、 但是具有高脱敏效能的新亚型选择性烟碱性配体的发现，代表一个重要的长期目标。有效 的亚型选择性nA化R配体还必须具有比经典的烟碱性配体和当前销售的烟碱性药物更好 的化学和药理学性能。
【发明内容】
[0006]本发明的一个方面设及为烟碱性乙酷胆碱受体的配体的杂环化合物。本发明的第 二方面设及运样的化合物用于调节哺乳动物烟碱性乙酷胆碱受体的用途。本发明也设及运 样的化合物用于治疗哺乳动物的用途，所述哺乳动物遭受阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动 障碍、图雷特综合征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学 物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合 征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃 起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、绒默症或拔毛狂。本发明也设及运样的化合物用于 治疗遭受低体溫的哺乳动物的用途。
【附图说明】
[0007] 图1显示了化合物化-1-127和本发明的其它化合物的一种代表性合成。
[0008] 图2显示了化合物化-2-203和本发明的其它化合物的一种代表性合成。
[000引发明详述 本发明的一个方面设及由下式代表的化合物或其药物上可接受的盐：
其中，在每次出现时分别独立地， X是F、C1、化或I; 尺2是H、F、C1、化或I; R3是Η或被取代的或未被取代的烷基、締基、烘基、烷氧基、环烷基、杂环基、面素、面代 烷基、径基、氯基、硝基、氨基、酷基、芳基、杂芳基、芳酷基、杂芳酷基、芳烷基、杂芳烷基、芳 氧基、杂芳氧基、簇基、簇基烷基、-CH2-NH-C(0)-Re、-邸2-邸2-"0)-0-烷基或-NH-C(O)-烧 基； Re是H、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或N巧7) 化）； 咕是Η或被取代的或未被取代的烷基； R?是Η、被取代的或未被取代的烷基或芳基；且 A选自 (a)
其中， m是 0、1、2、3、4 或 5;η是1、2或3; Ρ和q独立地是1或2 ; Rii是H、烷基或締基； Ri2是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氯基、面素、径基、径基烷基、面代烷基、-0-C(0)-烷基 或-0-甲横酷基； 其中，如果存在的话，每个取代基独立地是烷基、締基、烘基、烷氧基、氨基、芳基、芳烧 基、杂芳烷基、杂芳基、氯基、硝基、面代烷基、环烷基、杂环基、面素或径基；且 其中在立体中屯、处的绝对立体化学可W是R或S或其混合物；且双键的立体化学可W是E或Z或其混合物。
[0010] 在某些实施方案中，X是F或C1。
[0011] 在其它实施方案中，X是C1。
[0012] 在还其它实施方案中，X是F。
[0013] 在某些实施方案中，R2是H。
[0014] 在其它实施方案中，R2是F或C1。
[0015] 在其它实施方案中，R2是F。
[0016] 在某些实施方案中，R2是C1。
[0017] 在某些实施方案中，R3是被取代的或未被取代的烷基、締基或烘基。
[0018] 在某些其它实施方案中，Rs是被取代的或未被取代的烷氧基或面代烷基。
[0019] 在某些实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烧 基。
[0020] 在某些其它实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳酷基、杂芳酷基、芳氧基或 杂芳氧基。
[0021] 在某些实施方案中，Rs是面素。
[0022] 在其它实施方案中，Rs是化、C1或F。
[0023] 在另一个实施方案中，Rs是-N巧4)巧5)，其中R4和Rs独立地是氨、被取代的或未被 取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
[0024]在另一个实施方案中，Rs是^，其中Z是1、2、3或4。
[0025] 在还另一个实施方案中，Rs是-C(0)-R6,其中Re是Η、被取代的或未被取代的烷基、 烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或N(R7)(Rs)，其中R,是Η或被取代的或未被取代的 烷基；且R?是Η、被取代的或未被取代的烷基或芳基。
[0026] 在某些其它实施方案中，R3是-ORg，其中Rg是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烧 基或-CON巧4) (?)，其中R4和Re独立地是氨、被取代的或未被取代的烷基、芳基、杂芳基或 芳烷基。
[0027] 在另一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的苄基、苯基、糞基或联苯基。
[0028] 在还另一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的烷基。
[0029] 在其它实施方案中，Rs是被取代的或未被取代的締基。
[0030] 在另一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的烘基。
[0031] 在其它实施方案中，R3是…民巧，其中Ri。选自H、径基、面素、W及被取代的 和未被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中每个取代基独立地选自 烷基、締基、烘基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、氯基、硝基、面代烷基、环 烷基、杂环基、面素和径基。
[0032] 在某些其它实施方案中，Rs选自
[0038]在另一个实施方案中，A是
，
[0039] 在某些实施方案中，Rii是H;且m是0。
[0040] 在其它实施方案中，η是1。
[0041] 在某些其它实施方案中，η是2。
[0042] 在某些实施方案中，Rii是Η;m是0;且η是1。在其它实施方案中，R11是Η;m是 0 :日η是2。
[0043]在另一个实施方案中，X是F或C1化是Η;R3是被取代的或未被取代的烘基；且A 是
[0044] 在还另一个实施方案中，X是F化是H;R3是，其中Ri。选自H、径基、面 素、W及被取代的和未被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中每个 取代基独立地选自烷基、締基、烘基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、氯基、 硝基、面代烷基、环烷基、杂环基、面素和径基；且A是
[0045] 在某些实施方案中，X是F;R2是H;R3选自
[0046] 在另一个实施方案中，Rii是Η;m是0;且η是1。在还另一个实施方案中，R11是Η; m是0 ;且η是2。
[0047] 在某些实施方案中，所述化合物具有结构：
[0048] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具有 小于1μΜ(微摩尔）的ICso。
[0049] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具有 小于100nM(纳摩尔）的ICso。
[0050] 在还另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具 有小于10nM的ICso。
[0051] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具有 小于1nM的ICso。
[0052] 在一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具有小 于1μΜ的ECs。。
[0053] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具有 小于100nM的ECs。。
[0054] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具有 小于10nM的ECw。
[0055] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性A化受体的测定中具有 小于1nM的ECs。。
[0056] 在某些实施方案中，所述化合物是单一立体异构体。
[0057] 本发明的另一个方面设及药物组合物，其包含任一种前述化合物；和药物上可接 受的赋形剂。
[0058] 在某些实施方案中，所述药物组合物被配制为口服剂型。在某些实施方案中，所述 口服剂型是片剂、丸剂或胶囊剂。
[0059] 本发明的还另一个方面设及调节烟碱性A化受体的方法，所述方法包括：对有此 需要的哺乳动物施用有效量的任一种前述化合物。
[0060] 在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动 物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0061] 在某些实施方案中，口服地施用所述化合物。在其它实施方案中，静脉内地施用所 述化合物。在另一个实施方案中，舌下地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，经眼地 施用所述化合物。在另一个实施方案中，经皮地施用所述化合物。在还另一个实施方案中， 直肠地施用所述化合物。在另一个实施方案中，阴道地施用所述化合物。在另一个实施方 案中，局部地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，肌内地施用所述化合物。在另一个 实施方案中，皮下地施用所述化合物。在某些实施方案中，经颊地施用所述化合物。在某些 其它实施方案中，经鼻地施用所述化合物。
[0062] 本发明的另一个方面设及治疗阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动障碍、图雷特综合 征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中 毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综 合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌 食、睡眠障碍、孤独症、绒默症或拔毛狂的方法。所述方法包括对有此需要的哺乳动物施用 治疗有效量的任一种前述化合物。
[0063] 在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动 物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0064] 在某些实施方案中，口服地施用所述化合物。在其它实施方案中，静脉内地施用所 述化合物。在另一个实施方案中，舌下地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，经眼地 施用所述化合物。在另一个实施方案中，经皮地施用所述化合物。在还另一个实施方案中， 直肠地施用所述化合物。在另一个实施方案中，阴道地施用所述化合物。在另一个实施方 案中，局部地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，肌内地施用所述化合物。在另一个 实施方案中，皮下地施用所述化合物。在某些实施方案中，经颊地施用所述化合物。在某些 其它实施方案中，经鼻地施用所述化合物。
[0065] 本发明的另一个方面设及治疗低体溫的方法。所述方法包括对有此需要的哺乳动 物施用治疗有效量的任一种前述化合物。
[0066] 在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长