40] 2、制备
[0041] 阿齐沙坦与乳糖混合后通过气流粉碎并过200目筛，微晶纤维素过100目筛，其余 原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与乳糖混合粉、微晶纤维素、低取代径 丙基纤维素、聚乙二醇6000，按等量递增法混合均匀，加入处方量的滑石粉和硬脂酸儀，混 合均匀;压片即得。
[0042] 3、溶出度与崩解测定
[0043] 测定方法：
[0044] 崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录XA检测；
[004引溶出度:按照中国药典2010年版二部附录XC第二法检测，转速50转/分，WlOOOml 憐酸盐缓冲液(P册.8)为介质，在15分钟取样。
[0046]
[0047] 实施例2:
[004引1、阿齐沙坦组合物组成（1000片）
[0049]
[0050] 2、制备
[0051] 阿齐沙坦与淀粉混合后通过球磨粉碎并过200目筛，微晶纤维素过100目筛，其余 原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与淀粉混合粉、微晶纤维素、交联簇甲 基纤维素钢、十二烷基硫酸钢，按等量递增法混合均匀，用纯化水制粒，烘干后加入处方量 硬脂酸儀，混合均匀;压片即得。
[0052] 3、溶出度与崩解测定
[0053] 测定方法：
[0054] 崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录XA检测；
[0055] 溶出度:按照中国药典2010年版二部附录XC第二法检测，转速50转/分，WlOOOml 憐酸盐缓冲液(P册.8)为介质，在15分钟取样。
[0056]
[0057] 实施例3:
[005引1、阿齐沙坦组合物组成（1000片）
[0059]
[0060]
[0061] 2、制备
[0062] 阿齐沙坦与微晶纤维素混合后通过气流粉碎并过200目筛，乳糖过100目筛，其余 原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与微晶纤维素混合粉、乳糖、淀粉、低 取代径丙基纤维素、聚乙二醇6000，按等量递增法混合均匀，加入处方量的硬脂酸儀，混合 均匀;压片即得。
[0063] 3、溶出度与崩解测定
[0064] 测定方法：
[0065] 崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录XA检测；
[0066] 溶出度:按照中国药典2010年版二部附录XC第二法检测，转速50转/分，WlOOOml 憐酸盐缓冲液(P册.8)为介质，在15分钟取样。
[0067]
[006引实施例4:
[0069] 1、阿齐沙坦组合物组成（1000片） Γ00701
[0071] 2、制备
[0072] 阿齐沙坦与径丙基-β-环糊精混合后通过球磨粉碎并过200目筛，微晶纤维素过 100目筛，其余原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与径丙基-β-环糊精混 合粉、微晶纤维素、麦芽糊精、交联簇甲基纤维素钢，按等量递增法混合均匀，加入处方量的 硬脂酸儀，混合均匀;压片即得。
[0073] 3、溶出度与崩解测定
[0074] 测定方法：
[0075] 崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录ΧΑ检测；
[0076] 溶出度:按照中国药典2010年版二部附录XC第二法检测，转速50转/分，WlOOOml 憐酸盐缓冲液(P册.8)为介质，在15分钟取样。
[0077]
[0078] 实施例5:阿齐沙坦原料微粉化有关物质变化研究
[0079] 分别取阿齐沙坦原料、实施例1组合物(阿齐沙坦:乳糖= 1:2)采用同样的气流粉 碎参数(进气压力：〇.4MPa，进料速度：15-30g/min)粉碎，再分别取阿齐沙坦原料、实施例2 组合物(阿齐沙坦:淀粉= 1:1)采用同样的球磨粉碎参数（lOOrpm/30分钟)粉碎，分别考察 粉碎前后阿齐沙坦的有关物质变化情况及过筛情况，结果见下表。
[0080] 气流粉碎考察结果表
[0081]
[0082] ~阿齐沙坦混合物气流粉碎的有关物质明显小于阿齐沙坦直接气流粉碎。
[0083] 球磨粉碎考察结果表
[0084]
[0085] 阿齐沙坦混合物球磨粉碎的过200目筛通过率明显高于阿齐沙坦直接球磨粉碎。
[0086] 可见将阿齐沙坦与特定的药用辅料混合处理在有效性(过200目筛通过率)与安全 性(有关物质大小)优于阿齐沙坦原料单独处理。
[0087] 人体药代动力学试验:24名健康受试者随机分成2组，一组口服实施例1中的阿齐 沙坦组合物制剂(20mg，l片），另外一组口服市售品AZiLVA'i (20mg，l片），分别测血浆中阿 齐沙坦浓度，计算Cmax、Tmax及AUC等参数。结果如下：
[008引
[0089]结果表明：口服本发明实施例冲组合物的生物利用度明显高于市售品(AZILVA")。
【主权项】
1. 一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物，其特征在于：是将阿齐沙坦和药用辅料混合 并微粉化，再添加其他辅料后制得； 所述药用辅料选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，其中 阿齐沙坦与药用辅料的重量比为2:1~1:10; 所述其他辅料为稀释剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂中的一种或几种。2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于： 所述药用辅料为乳糖和淀粉，其中阿齐沙坦与药用辅料的重量比为1:3。3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于： 所述阿齐沙坦组合物为分散片，在水中3分钟内分散均匀，且全部通过2号筛;优选在1 分钟内分散均匀，且全部通过2号筛。4. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于： 所述稀释剂选自乳糖、淀粉、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种； 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉 钠中的一种或几种； 所述助溶剂选自聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚山梨醇酯80中的 一种或几种； 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸硬脂酰富马酸钠中的一种或几种。5. 根据权利要求1或4所述的组合物，其特征在于： 阿齐沙坦组合物中稀释剂的质量百分比为30-65%，崩解剂的质量百分比为3.0-10%， 助溶剂的质量百分比为0-5%，润滑剂的质量百分比为0.5-2.5%。6. 根据权利要求1或4所述的组合物，其特征在于： 所述稀释剂为乳糖、淀粉和微晶纤维素。7. 根据权利要求1或4所述的组合物，其特征在于： 所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。8. 根据权利要求1或4所述的组合物，其特征在于： 所述助溶剂为聚乙二醇6000。9. 根据权利要求1或4所述的组合物，其特征在于： 所述润滑剂为硬脂酸镁。10. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于： 所述微粉化是采用球磨粉碎或气流粉碎，微粉化后的原料全部能过200目标准筛。
【专利摘要】本发明公开了一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物，是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉化，再添加其他辅料后制得。与现有制剂相比，本发明组合物提高了阿齐沙坦的生物利用度。
【IPC分类】A61K47/38, A61K47/36, A61K9/20, A61K47/26, A61K31/4245, A61K47/40
【公开号】CN105456210
【申请号】CN201510926642
【发明人】吴标, 程蕤, 柳郁, 崔红晓, 施伶俐
【申请人】合肥久诺医药科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月10日