一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稳定的头抱类抗生素组合物及其制备方法，特别的，本发明涉及 一种稳定的头抱巧辛醋组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头抱巧辛醋（Cefuroxime Axetil, CAS 64544-07-6)，由 GSK 公司开发并上市，商 品名为西力欣。头抱巧辛醋为二代头抱类抗生素，其为头抱巧辛的己醜己醋，属于前体药 物，通过在体内水解释放出头抱巧辛而发挥其抗菌活性。
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[0004] 头抱巧辛醋为亲脂性化合物，具有水溶性差的缺点，其存在晶型及无定形的形态， 其中无定形的溶解性能优于晶型，因此目前市售制剂产品多使用头抱巧辛醋无定形作为有 效成分。由于无定形头抱巧辛醋稳定性较差，在制剂过程中如采用湿法制粒工艺，则头抱 巧辛醋无定形在湿、热环境下容易发生转晶，也容易产生杂质，因此尽管采用湿法制粒有工 艺简便的优势，但产品质量难W控制，目前市售制剂产品多用干法制剂，W干法制粒工艺为 主。
[0005] 粉末直接压片也是干法制剂工艺之一，其不经过制粒过程，将各组分混合均匀后 直接压片得到制剂，节省了制剂工序，具有工艺简单的优势。但是，与传统制剂方法相比，直 接压片工艺需要考量多项工艺参数，如制剂处方中的原辅料配比、粉体均匀度、流动性、压 片压力等，任何一项参数均能影响制剂产品的质量，粉末直接压片技术的实现难度较干法 制粒和湿法制粒都大，因此粉末直接压片工艺无论是某项具体的参数还是作为一个整体， 都会影响最终药物组合物的质量，其形成需要付出大量创造性劳动。
[0006] 专利GB518693和GB8623340均公开了含有头抱巧辛醋的片剂，所述片剂使用的头 抱巧辛醋为无定形形态。但是重复专利方法得到的制剂，其溶出性能并非最佳。另外，专利 公开的制备工艺也存在诸多有待改进的地方。
[0007] 专利CN200910104304. 1公开了一种适用于直接粉末压片的头抱巧辛醋制剂，通 过控制各种辅料的含量及堆密度，进而控制混粉流动性，W达到优化直接压片生产工艺之 目的。尽管由此获得的制剂其崩解、溶出效果得到提高，但该技术方案往往需要对所述辅料 进行预处理（如粉碎、加入助流剂等），另外，频繁的测定辅料堆密度也给大规模生产带来 不便。
[0008] 因此，在寻找一种溶出性能好、制备工艺简单的头抱巧辛醋药物组合物，是现有技 术有待解决的技术问题。本发明从解决现有技术存在的问题出发，提供了一种头抱巧辛醋 药物组合物，其具有特定的处方，并采用粉末直压法制备。该头抱巧辛醋制剂具有溶出性能 好、制备方法简单、产品质量可控等优点。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了头抱巧辛醋药物组合物通过处方设计简化了对辅料进行预处理的 环节，药物组合物具有溶出性能好、制备方法简单、产品质量可控等优点。
[0010] 所述组合物的有益效果通过如下获得：
[0011] 一种头抱巧辛醋药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含如下原料、辅料成 分：
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[001引，并且所述药物组合物的压片的压力范围为4. 5~7.化g。'
[0014] 本领域普通技术人员公知，对于特定的有效成分，在处方中影响药物组合物溶出 的因素有很多，如崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂、填充剂、润滑剂甚至包衣材料的种 类、用量，W及特定的制备环节均可W影响药物组合物的溶出度。
[0015] 发明人通过大量实验筛选、对比发现；崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂的种 类、配比及压片压力对本发明所述头抱巧辛醋的溶出性能影响最大。具体的，当头抱巧辛醋 质量分为1，崩解剂为0. 07-0. 12质量份的交联駿甲基纤维素钢，粘合剂为0. 003-0. 009质 量份的聚己帰化咯焼丽，表面活性剂为0. 003~0. 008质量份的十二烷基硫酸钢，助流剂为 0. 012-0. 02质量份的二氧化娃，且压片的压力范围控制在4. 5~7. 5kg时，技术方案在整体 上效果较优。
[0016] 具体的，CN200910104304. 1公开的方法通过控制各辅料的堆密度，从而达到控制 混粉流动性，进而控制干粉直压药物组合物技术效果之目的，该方法往往需要对所述辅料 进行预处理（如粉碎、加入助流剂等），另外，频繁的测定辅料堆密度也给大规模生产带来 不便。而发明人通过实验发现粉体性质可W通过对处方中各辅料种类和含量的设计予W控 巧||。发明人通过大量实验的筛选发现，对于上述特定处方，无需对原辅料进行粒度、堆密度 等控制，仅采用本领域常用的粉碎粒度控制即可获得流动性适中的混合粉体，优化了原辅 料的混合工艺及混合效果，混合后所得混合粉体可压性和流动性适中，便于后续生产工序， 所得头抱巧辛醋制剂的溶出性能得到明显提高，其余指标如稳定性、片重差异、脆碎度等均 符合临床用药的要求。如无特别说明，本发明所述的头抱巧辛醋的质量均W头抱巧辛计。
[0017] 更具体的，对于崩解剂交联駿甲基纤维素钢及其用量，过少的交联駿甲基纤维素 钢用量会导致片芯无法迅速崩解，进而溶出度降低；而过多的交联駿甲基纤维素钢用量则 会导致溶出速率过快，影响临床用药效果，且易产生用药风险。优选的，所述交联駿甲基纤 维素用量为0. 08~0. 10。
[001引对于粘合剂聚己帰化咯焼丽及其用量，过少的聚己帰化咯焼丽用量无法起到粘合 作用，体现为片芯崩解过于迅速；而过多的聚己帰化咯焼丽用量则会使片芯硬度过大，进而 无法适时崩解。优选的，所述聚己帰化咯焼丽用量为0. 004~0. 008。
[0019] 对于表面活性剂十二烷基硫酸钢及其用量，过少的十二烷基硫酸钢用量会导致产 品溶出度降低，而过多的用量则容易对胃肠道有刺激作用。优选的，所述十二烷基硫酸钢用 量为 0. 004 ~0. 006。
[0020] 对于助流剂二氧化娃及其用量，过少的二氧化娃用量会导致混合物流动性差，使 得片芯片重差异过大，而过多的二氧化娃用量会导致混合物过度润滑，影响物料可压性，所 述二氧化娃用量优选0. 014~0. 018。
[0021] 对于直压制剂工艺，压片的压力是最重要的控制参数，在所述头抱巧辛醋使用上 述含量辅料的前提下，当压片压力范围控制在4. 5~7.化g，过高的压力使得制剂硬度过 大，对应崩解时限也不符合标准；而过低压力则使得制剂过于松散，脆碎度不符合标准，另 外也容易出现溶出过快。优选的，当所述压片的压力范围控制在5. 0~7. 0kg时，药物组合 物的溶解性能较好，其他指标如脆碎度等也处于更优值。
[0022] 本发明采用的头抱巧辛醋原料药可为晶型或无定形形态，优选无定型形态的头抱 巧辛醋，其X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
[0023] 在包含前述特定含量辅料并且将压片压力控制特定范围的基础上，本发明所述药 物组合物可W进一步含有本领域公知的其他辅料，如填充剂、润滑剂等。
[0024] 具体的，所述填充剂可为微晶纤维素、乳糖、磯酸氨巧等中的一种或两种W上的混 合物，优选微晶纤维素。优选的，所述填充剂的量W质量份计为0. 3~0. 4。
[0025] 所述润滑剂可为硬脂酸镇、氨化藍麻油、滑石粉等中的一种或两种W上的混合物， 优选硬脂酸镇、氨化藍麻油的混合物。优选的，所述润滑剂的量W质量份计为0. 01~0. 1。
[0026] 本发明的一个优选的实施例，所述头抱巧辛醋的处方为：
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[0028] 本发明的第二个目的在于提供了一种结合各原辅料性质特点及工艺需求的头抱 巧辛醋药物组合物的制备方法，该方法操作简便，可用于工业化生产，所述方法包含如下步 骤：
[0029] 1)将处方量的头抱巧辛醋、1/2处方量的二氧化娃、聚己帰化咯焼丽、十二烷基硫 酸钢和氨化藍麻油混合，置混合制粒机中揽拌混匀，过60目筛，得混粉A ;
[0030] 2)将处方量微晶纤维素、交联駿甲基纤维素钢、剩余二氧化娃加至混粉A，过60目 筛，置混合机中混合均匀，得混粉B ;
[0031] 3)将处方量硬脂酸镇加至混粉B中混合均匀，出料，得混粉C ;
[0032] 4)将混粉C W 4. 5~7. 5kg的压力压片，得头抱巧辛醋药物组合物。
[0033] 上述制备工艺步骤充分考虑了各步骤的衔接，并实现了工艺最优化，其中每一步 制备所得混粉完全符合后续步骤的需要，无需在后续步骤前进行预处理。
[0034] 所述头抱巧辛醋药物组合物可W视需要进一步包衣处理，所述包衣剂种类、用量 及包衣方法均遵从本领域公知技术，如；包衣剂可包含成膜剂、遮光剂、色素、甜味剂等，包 衣材料可包含如；居丙甲纤维素、二氧化铁、日落黄、阿己斯甜、藏糖等。
[0035] 本发明与现有技术相