包含（s）-（-）-苯丙哌林的癌症预防或治疗用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种（s)-(-)-苯丙赃林的癌症预防或治疗用途。
【背景技术】
[0002] 癌症的死亡人数占据世界死亡人数的17%即760万人，预计2015年为900万人， 并且2030年激增到1140万人。在国内，癌症固守着死亡原因中的第一位，由此产生巨额社 会性费用，关于高效抗癌剂的研发的必要性逐渐增大
[0003] 癌症威胁生命的最大原因在于癌细胞的转移性。目前，普遍使用的癌症治疗方法 具有外科手术，但癌细胞除癌症原发部位之外会向许多其它部位转移，因此只在初期阶段 有望通过手术完全治愈。
[0004] 另外，癌转移也与癌症的发生相同，通过多种基因和干预癌细胞迁移及扩散等 的诸多因素综合作用而形成（Marina Bacac and Ivan Stamenkovic. Annual Review of 化thology:Mechanism of Disease, 3, 221-247, 2008)。 阳0化]细胞迁移在癌转移中发挥重要作用。例如，癌细胞从初级原发癌部位经由细胞间 质（细胞外基质（extracellular matrix) ;ECM)向血管迁移或从第二转移组织向血管外 迁移时，在新生血管中血管内皮细胞（vascular endothelial cell)干预迁移。迁移的细 胞通过被细胞转移诱导物质激活的信号受体诱导极性（polarity)。此外，由于肌动蛋白 (actin)的聚合而细胞前端的细胞膜向前扩张，并且细胞通过整合素（integrin)附着在 细胞间质上。此时，利用结合到肌动蛋白聚合物的肌球蛋白（myosin)在肌动蛋白聚合物 之间形成较强的收缩力，从而会对细胞整体施加较强的收缩力。因此，通过细胞前端及后 端的附着力差异确定细胞迁移的方向，来使细胞迁移（Peter化iedl外，化化re Cancer Review, 2003, 3:362)。因此，细胞迁移抑制剂抑制癌细胞迁移W使其转移不再扩散，并在迁 移被抑制的状态下能够给药诱导癌细胞杀灭的抗癌制剂，从而可延长癌症患者的生命，运 被认为是接近现实性的方法。
[0006] 另外，具有1-[1-甲基-2-[2-(苯甲基）苯氧基]-赃晚苄基苯氧基） 丙-2-基]赃晚（l-[l-(2-benz;yl F*henoxy)p;ropan-2-yl]pipe;ridine))化学名称的苯丙 赃林化e吨roperine)，被认为是用作咳嗽（COU曲）或干咳（no吨roductive COU曲）的止 咳药（anti1:ussive activity)的、毒性小且能口服的药物（Siwei Qien 外，Journal of F*ha;rma巧 and Pharmacology, 56, 277-280, 2004)。
[0007] 另外，本发明者们曾发现，苯丙赃林阻断癌细胞转移并阻碍新生血管的形成，从而 可有效抑制癌症转移。（韩国专利第10-1323728号，美国专利第8716288号等）。
[0008] 但是，关于苯丙赃林对映异构体的优异的癌症预防或治疗效果完全没有推广，在 Siwei Qien 外化化arma巧 and pharmacology, 56(2):277-280, 2004. 02)中报告称，关于 苯丙赃林的镇咳效果，在对映异构体之间几乎不出现效果差异。
[0009] 在运样的背景之下，本发明者们开发出可通过阻碍癌细胞的迁移有效预防或治疗 癌症的方法，并精屯、研究努力的结果，确认与消旋体相比（s)-(-)-苯丙赃林具有抑制癌细 胞迁移及扩散的优异的效果，从而完成了本发明。
【发明内容】
[0010] 发明要解决的问题
[0011] 本发明的一目的在于提供一种癌症预防或治疗用药物组合物，该组合物作为有效 成分包含（S)-(-)-苯丙赃林或其药理学上可接受的盐。
[0012] 本发明的另一目的在于提供一种癌症预防或治疗方法，该方法包括将上述药物组 合物按有效剂量向有需求的个体给药的步骤。
[0013] 本发明的又一目的在于提供一种癌症预防或改善用饲料组合物，该组合物作为有 效成分包含（S)-(-)-苯丙赃林或其药理学上可接受的盐。
[0014] 用于解决问题的手段
[0015] 作为实现上述目的的一种方式，本发明提供一种癌症预防或治疗用药物组合物， 该组合物作为有效成分包含（S)苯丙赃林或其药理学上可接受的盐。
[0016] (巧苯丙赃林为用下述化学式1表示的化合物。
[0017] [化学式^
[0018]
[0019] 关于上述（s)-(-)-苯丙赃林，本领域技术人员可通过公知的合成方法进行简 便地化学合成而制造使用。作为一例，在添加 K2CO3和DMF(N，N-dimet^Uormamide，N， N-二甲基甲酯胺）的条件下，将2-苄基苯酪（2-ben巧lphenol)和（R)-(-)-环氧丙烷 ((时-(-)-propylene oxide)作为起始物质来制造。作为另一例，可将（R)-1-(3-苄基苯氧 基）丙-2-醇[(时-1-( 3-66的；71口116]1〇巧)口1'〇口日]1-2-〇1]或（时-(+)-1-(3-苄基苯氧基） 丙-2-基 4-苯横酸甲醋[(R)-(+)-1-(3-benz;yIpheno巧）p;ropan-2-yl 4-methyl benzene sulfonate]作为起始物质来制造。并且，还可W采购商业上制造的商品来使用。
[0020] 上述（s)-(-)-苯丙赃林的药理学上可接受的盐是指对给药后的（s)-(-)-苯丙赃 林的生物活性和物性没有损伤的剂型。
[0021] 上述药理学上可接受的盐作为一例可包含通过含有药理学上可接受的负离子的 游离酸（化ee acid)形成的无毒性酸盐。上述游离酸可包含由如盐酸、硝酸、硫酸、憐酸、氨 漠酸和氨舰酸等无机酸、如酒石酸、巧樣酸、甲酸、乙酸、=氯乙酸、=氣乙酸、葡萄糖酸、苯 甲酸、乳酸、延胡索酸、顺下締二酸和甲酪酸等有机碳酸W及如甲烧横酸、乙烧横酸、苯横酸 和P-甲苯横酸等横酸形成的酸盐，但不限于此。药理学上可接受的簇酸盐可包含由裡、钢、 钟、巧和儀等形成的金属盐或碱±金属盐、赖氨酸、精氨酸和脈等氨基酸盐、如二环己基胺、 N-甲基-D-葡糖胺、S (径甲基）氨基甲烧、二乙醇氨、胆碱和S乙胺等有机盐等。
[0022] 上述酸盐可通过常规方法来制造，即例如使（S)-(-)-苯丙赃林溶解到过量的酸 水溶液中，并使用水溶性有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酬或氯化甲烧使该盐沉淀而制成。此外， 可WW如下方式制造：对相同摩尔量的（s)-(-)-苯丙赃林及水中的酸或乙醇（例如，乙二 醇单甲酸）进行加热，然后使上述混合物蒸发干燥或使经析出的盐抽吸过滤。
[0023] 此外，上述药理学上可接受的盐可包含使用碱基制成的药理学上可接受的金属 盐。碱金属盐或碱±金属盐可通过如下方法来获取：例如使化合物溶解到过量的碱金属氨 氧化物或碱±金属氨氧化物溶液中，并过滤非溶解性化合物盐之后，使滤液蒸发并过滤。
[0024] 上述药理学上可接受的盐除上述举例的盐之外，可包含上述（S)-(-)-苯丙赃林 的任意的所有有机或无机盐。
[0025] 在本发明的一实施例中确认（S)--苯丙赃林具有抑制作为代表性癌细胞株的 大肠癌细胞、膜腺癌细胞和黑色素瘤细胞的细胞迁移的活性，特别是，确认了给出与消旋体 相比（s)-(-)-苯丙赃林可在低于两倍W上的浓度中体现有效的癌转移抑制活性的启示的 结果（图3a和图3b)。此外，在本发明的另一实施例中确认，与消旋体相比做-(-)-苯丙 赃林抑制癌细胞扩散的效果在低浓度下非常优秀（图5a和图化）。因此，本发明的药物组 合物可抑制癌细胞的迁移或扩散，因此能够有效使用于多种癌症的预防或治疗上。
[00%] 上述癌症表示因在细胞的正常分裂、分化及杀灭的调节功能上出现问题而非正常 性地过大增值，并扩散到周围组织及器官内形成肿块，从而使原有结构破坏或变形的状态。 上述癌症可分为存在于所产的部位的原发癌和从上述产生部位向身体的其它部位扩散的 转移癌。 阳027] 上述癌症可表示例如大肠癌、膜腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、甲状腺癌、甲 状旁腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胆囊癌，胆道癌、非霍奇金淋己瘤、霍奇金淋己 瘤、血癌、膀脫癌、肾脏癌、卵巢癌、黑色素瘤、结肠癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、子宫癌、直肠癌、 脑肿瘤、肛口周围癌、输卵管肿瘤、子宫内膜肿瘤、阴道癌、外阴肿瘤、食道癌、小肠癌、内分 泌腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、输尿管癌、肾细胞肿瘤、肾孟癌、中枢神经 系统（CNS central nervoussystem)肿瘤、一期CNS淋己瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤或 垂体腺瘤，但不限于与此。上述黑色素瘤可发生在皮肤、眼球、粘膜或中枢神经系统中。
[0028] 上述癌细胞迁移（migration)是指癌细胞通过血液循环或淋己循环扩散而形成， 大概为随着血液循环而转移到其它器官后形成新的肿瘤。
[0029] 上述癌细胞扩散（invasion)为癌细胞浸入癌症原发部位的周边组织而增殖，是 指癌细胞直接迁移并扩散到相邻组织内的情况。
[0030] 本发明中所使用的用语"预防"是指，通过将本发明的（S)--苯