一种苯丙哌林掩味微丸的制作方法
【专利说明】一种苯丙脈林掩味微丸 发明领域
[0001] 本发明涉及一种口服固体药物制剂，包含苯丙哌林作为药物活性成分，具体涉及 一种以苯丙哌林作为活性成分的掩味微丸及其制备方法。 技术背景
[0002] 很多疾病例如感冒、支气管炎、肺炎及咽喉炎等都能引起咳嗽，咳嗽是人体一种保 护性呼吸反射动作，通过咳嗽能消除分泌物和排除异物，根据不同的发病机理往往采用不 同的治疗方法，目前通常使用各种中成药和化学药物达到治疗的目的。
[0003] 苯丙哌林是一种非麻醉性镇咳剂，有双重镇咳作用，作用机制主要是阻断肺-胸 膜的牵张感受器产生的肺-迷走神经反射，同时兼有对呼吸中枢的抑制作用。
[0004] 目前市场上苯丙哌林镇咳药剂型主要有片剂（普通片、分散片、缓释片、泡腾片）、 胶囊剂、颗粒剂和口服溶液剂型。虽然众多的剂型选择满足及相互弥补了成人及儿童用药 的需求，但这些剂型还存在一个共同的不足，即口感差。苯丙哌林本身味臭，味苦而且服用 具有一定的麻舌感，在制备剂型尤其是儿童剂型的过程中，如何改善口感是研究的重点。中 国专利CN03128210采用加入大量的甜味剂如蜂蜜等制备成口服溶液来掩味供儿童服用， 不能完全达到掩味的效果，而且溶液剂不方便保存，制备过程繁琐。本申请人在中国专利 CN101862298中描述加入矫味剂进行湿法制粒制备得到苯丙哌林颗粒剂，在服用时加水溶 解后服用，虽然加入矫味剂通过干扰味蕾，起到部分的矫味作用，但是其不能完全隔离药物 本身气味及麻舌感。
【发明内容】
[0005] 术语定义
[0006] 本文中的术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其 他方面的内容。
[0007] 本文中的术语"药物层微丸"是指包被药物后形成的微丸。
[0008] 本文中的术语"隔离层微丸"是指包被隔离层后形成的微丸。
[0009] 本文中"增重"均是相对于在先一步操作中所形成的微丸的增重。
[0010] 在上文或下文的内容中，无论是否使用"大约"或"约"等字眼，所有在此公开了 的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或 20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/ -5%，N+/-7%，N+/-8%，N+/-10%，N+/-15% or N+/-20%值的数字会被明确地公开，其中 是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处 于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R = RL+K*(RU-RL)，其中k是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、 4%、5% . · · 50%、51%、52% . · · 95%、96%、97%、98%、99%或 100%。另外，还特别包含了 在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
[0011] 发明详述
[0012] 本申请人在对如何有效掩盖苯丙哌林或其药学上可接受的盐强烈的麻舌感的研 究中，结合上市剂型的不足，制备了一种苯丙哌林或其药学上可接受的盐的掩味微丸，其具 有意想不到的掩味效果，能完全掩盖药物本身的苦味及麻舌感，大大提高病人的服药顺应 性，而且可以进一步将该掩味微丸制备成固体或口服混悬液剂型，既能适用于成人又能适 用于儿童用药；制备的剂型药物溶出速度快，生物利用度高。
[0013] 本发明提供了一种含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐的掩味微丸，所述掩味微 丸包含：
[0014] a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以 及与其混合的至少一种药用赋形剂；
[0015] b)至少一层掩味包衣层。
[0016] 在一些实施方案中，所述掩味微丸包含：
[0017] a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以 及与其混合的至少一种药用赋形剂；
[0018] b)至少一层形成于药物层上的隔离层；
[0019] c)至少一层掩味包衣层。
[0020] -些实施方案中，所述掩味微丸包含：
[0021] a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以 及与其混合的至少一种药用赋形剂；
[0022] b)形成于药物层上的第一层隔离层；
[0023] c)形成于b)中所述隔离层上的药物层；
[0024] d)形成于c)中所述的药物层上的第二层隔离层；
[0025] e)形成于d)中所述的隔离层的掩味包衣层。
[0026] -些实施方案中，所述掩味微丸包含：
[0027] a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以 及与其混合的至少一种药用赋形剂；
[0028] b)形成于药物层上的隔离层；
[0029] c)形成于b)中所述隔离层上的掩味包衣层。
[0030] 另一些实施方案中，所述掩味微丸包含：
[0031] a)形成于空白丸芯上的药物层，该药物层含有苯丙哌林或其药学上可接受的盐以 及与其混合的至少一种药用赋形剂；
[0032] b)形成于a)中所述药物层上的掩味包衣层。
[0033] 其中，所述"药学上可接受的盐"为苯丙哌林和酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸 和水杨酸；在一些实施方案中，所述苯丙哌林药学上可接受的盐为磷酸苯丙哌林。
[0034] 所述空白丸芯材料选自蔗糖、乳糖、淀粉及微晶纤维素的一种或几种；在一些实施 例中，所述空白丸芯材料选自蔗糖、淀粉或其组合；在一些实施例中，所述空白丸芯材料选 自蔗糖。
[0035] 在一些实施例中，所述空白丸芯粒径为180 μ m-450 μ m。
[0036] 所述药物层中，基于微丸总重量百分比计算，含有苯丙哌林或其药学上可接受 的盐（以苯丙哌林计）5% -20%，在一些实施例中，含苯丙哌林或其药学上可接受的盐 6% -15% ;还包括其他适宜的药用赋形剂，包括粘合剂0. 1% -5%，抗粘剂0. 1% -10%和 表面活性剂0.01 % -1%。
[0037] 所述药物层相对于空白丸芯，按重量百分比计算，增重为20% -70%。
[0038] 所述的粘合剂为低粘度的高分子化合物，在一些实施例中，所述的粘合剂选自 羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、 羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的一种或多种；在一些实施例中，粘合剂选自羟丙甲基纤维素 (HPMC)、羟丙基纤维素和聚维酮；在一些实施例中，粘合剂选自羟丙甲基纤维素（HPMC)。
[0039] 在一些实施例中，羟丙甲基纤维素粘度为5-30〇Cp，粘度测定方法为将高分子材料 配制成2 % (w/w)浓度的水溶液，在25 °C下使用BrookfieId粘度计测定粘度。
[0040] 所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种；在一 些实施例中，所述的抗粘剂选自滑石粉。
[0041] 所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油的一种或多种； 在一些实施例中，所述的表面活性剂选自聚山梨酯80。
[0042] 所述隔离层由粘合剂，抗粘剂和表面活性剂组成，其中所述的粘合剂选自羟丙甲 基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤 维素钠、海藻酸钠的一种或多种；所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁 中的一种或多种；所述的表面活性剂选自聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油等中的一 种或多种。