一种用于鼻粘膜给药途径的基质与抗鼻粘膜炎复方药剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及应用于医疗领域的新型抗鼻粘膜急性发炎及鼻炎的油脂性基质及复方药剂，属于通过鼻粘膜给药途径并具有热敏缓释功能的脂质体包裹抗炎药物的医药技术领域。
【背景技术】
[0002]由鼻粘膜急性发炎引起的感冒或流感是常见多发病，鼻粘膜处在呼吸口前端，是空气进入肺部前第一道过滤屏障，其功能是清除外来尘埃异物，同时也是最易为吸附在尘埃上的病源微生物尤其是病毒的攻击，因此鼻粘膜是人体最易产生炎症地方，当机体抵抗力降低或鼻粘膜的防卸功能遭到破坏时，会引起病毒侵入机体而发病，同时存在于患者鼻部和咽部的致病菌也乘机活跃繁殖，与入侵的其它病源微生物协同侵袭鼻粘膜，引起继发性细菌感染，如溶血性或非溶血性链球菌、肺炎双球菌、葡萄球菌、流行性感冒杆菌及卡他球菌，
鼻粘膜急性发炎，俗称感冒&流感、起因复杂，后果难以把握，一不小心，常常给患者带来的灾难性后果，诸如肾炎，肺炎，脑炎，及心血管炎等凶险并发症，造成的最终损害常常是无法估量的。
[0003]多年来，全球相关医药科技企业化费了巨额人力.物力进行多层次医药科学实验，试图能研制出能快速有效抗治鼻粘膜炎症特别是抗病毒性鼻粘膜急性发炎的药物，然而临床实践常以缺憾告终.人们把失败原因归咎于致使鼻粘膜急性发炎的病毒基因的不断地重组和突变的生物特性，鼻粘膜中树突细胞丰富，它是与吸入的抗原接触的第一个位桌，抗原到达与鼻腔相连的淋巴组织，激活T细胞和B细胞并刺激粘膜应答，反复发作的鼻粘膜发炎会产生鼻粘膜及下方的毛细血管病变，常会演变成久治不愈的慢性鼻炎，慢性鼻炎是令人非常痛苦疾病，通常病程达数月甚至数年、数十年之久，常规治疗慢性鼻粘膜主要给药方式类型大致有喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂、膜剂、一般为水剂或乳剂目前常规鼻粘膜给药方式的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是对鼻粘膜及其纤毛的毒性作用，这些制剂对初期使用的患者病情有缓解作用，但反复使用，容易引起鼻粘膜及其纤毛不可逆损伤，对人体有较大毒性作用。
[0004]目前大多数临床用的抗鼻粘膜急性炎症的药物主要的有:
一泰诺、白加黑、力克舒、日疸百服咛
但是:
1、与强心甙、奎尼丁或三环抗抑郁剂合用，会增加心率失常的危险
2、与异烟肼合用是要监测肝功能
3、肝、肾、心、肺功能不全，甲亢、冠心病，心肌梗死患者，3岁以下小儿及孕妇应慎用或禁用
一快克、感康但是: 1、同服心得安、雷尼替丁和西米替丁等，至少要间隔I小时
2、与异烟肼合用是要监测肝功能
3、含抗病毒成分金刚烷胺、肝、肾功能不全者，溃疡病、青光眼、高血压、甲亢、前列腺肥大患者以及3岁以下小儿、孕妇慎用或禁用
一 999感冒灵但是
1、同服心得安、雷尼替丁和西米替丁等，至少要间隔I小时再服用以上两药。
[0005]2、与异烟肼合用是要监测肝功能。
[0006]3、肝、肾功能不全者，以及3岁以下小儿、孕妇慎用或禁用
4、溃疡病患者应慎用一康必得
但是:
1、忌与四环素、多价磷酸盐，青霉胺、铝、钙、锶盐、碳酸盐和氢氧化物、蛋白银和鞣酸等配伍使用
2、同服心得安、雷尼替丁和西米替丁等，至少要间隔I小时
3、与异烟肼合用是要监测肝功能肝
4、肾功能不全者，以及3岁以下小儿、孕妇慎用或禁用
如上所述，目前通过口服给药途径的常规抗鼻粘膜急性发炎的药物的缺陷是:
一会直接刺激胃肠道，反复服用会对胃肠粘膜有损伤因此易引发胃肠炎症一生物利用度低，药物必须经肝及胃肠首过效应，肝及胃肠对药物的代谢或分解作用使得其生物利用度大大降低，通常情况下，它的生物利用度仅为25?37%左右
一药物毒性影响广泛，经肝和胃肠代谢后的药原物及代谢物势必通过肝脏门静脉血液流动进入到身体各个器官组织细胞，无疑，在极大地分流了在炎症周围区域的实际药物量的同时，加剧了药物对机体各种器官组织的毒性，尤其会给严重肾肝功能不全的患者及孕妇带来潜在风险。
[0007]
而通过通过鼻粘膜给药途径的油性或乳霜性药剂通常会遇到瓶颈是:
一常规油脂性药膏或乳膏的基质中所含矿物油、凡士林，石蜡等无生物降解特性的化合物，长期反复使用会产生积累毒性，对鼻粘膜细胞及纤毛代谢不可逆的损伤
一因分子量大于M1000的化合物难以渗入鼻粘膜细胞而引发的药物生物利用度的骤降一没有足够粘滞性的喷雾式油性或乳性药剂所带来潜在脂溢性肺炎的风险。
【发明内容】
[0008]
1、本发明目的是提供用于鼻粘膜给药途径的油脂性基质及油脂性抗炎药剂，以解决目前临床上常规药物对于病毒性或其它病源微生物性感染所引发的鼻粘膜炎症治疗程过程中存在的技术缺憾，
本发明首创油脂性复方药剂包括:
一由必需脂肪酸与可生物降解的高分子化合物为的主量元素组成的油脂性基质(简称基质)
一分子量小于M1000，对肝，肾无毒副作用的抗氧化剂(简称抗氧化剂)
一分子量小于M1000，热敏脂质体包裹的抗炎药物(简称抗炎药物)
经由鼻粘膜途径给药，所述的药剂通过脂、蜡、油、多层循序包裹调制组合而成，具有热敏靶向性脂质体缓释功能
本发明首创油脂性复方药剂主要成份包括:
基质:亚麻籽油、蜂蜡、羊毛脂、卵磷脂
抗氧化剂:生育酚醋酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯
抗炎药物:阿奇霉素、桉叶油、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐酸左西替利嗪
其中，本发明基质主量元素之间最佳配比范围是:
亚麻仔油50?65%、生育酚醋酸酯1~3%、蜂蜡12?18%、羊毛脂15?20%、卵磷脂10?15%、
其中，本发明首创药剂中的抗氧化剂主量元素之间最佳配比范围是:
生育酚醋酸酯I?3%、表没食子儿茶素没食子酸酯5?8%
综合可知，本发明首创药剂各主量元素之间最佳配比范围是:
亚麻仔油50?65%、蜂蜡12?18%、羊毛脂10?15%、卵磷脂15?20%、按叶油2~5%、生育酚醋酸酯I?3%、表没食子儿茶素没食子酸酯5?8%、阿奇霉素3?5%、盐酸左西替利嘆0.2?0.5%(以下简称本发明首创药剂)
本发明首创油脂性复方药剂在同一基质基础上，还可衍生出四亇不同复方药剂以应对不同类型的鼻粘膜炎症病程中各阶段。
[0009]
2、本发明的广谱抗病毒性鼻粘膜发炎的理论依据及技术构思原理医学界主流意见认为:
致使鼻粘膜急性发炎的病毒株依靠病毒血凝素(HA)与唾液酸的粘接而吸附到宿主细胞的细胞膜上，并侵入细胞内进行繁殖，不同病毒株和亚型的流感病毒感染性不同，因为它们会有各自不同的HA糖蛋白突起(结构和抗原特性的不同)，HA抗原在人体内可以激发机体有针对性的产生特异性的HA抗体，神经氨酸酶(NA)的作用是，促使被感染的细胞释放出新的病毒颗粒，使之继续扩散和繁殖，NA作用机理是，通过抑制内皮细胞的粘液分泌，使病毒更易于粘附在宿主细胞膜上，病毒核衣壳由RNA，核蛋白以及多聚酶组成，RNA片断是由8条独立的RNA单链组成，在装配过程中，不同核酸节段之间很容易发生遗传物质的重组交换或重配，最终导致出现新的抗原型，乃至新的亚型流感病毒，它的抗原性会因为核酸的复制、装配等各种因素而发生变化，有了这些变化病毒就可以有效地逃避宿主细胞的免疫清除，病毒通过基因间的重配而致使抗原发生变异的特性也导致许多在治疗病毒性鼻粘膜炎症初期有效药物在治疗中后期阶段不断地处失效或无效状态。
[0010]
本发明的的技术构思的出发点是:
通过一种药剂及其给药途径方式使在一定时间内鼻粘膜细胞与病毒表层各自被包裹一层含有抗炎活性药物的粘性脂膜，这层粘性脂膜应具有很强粘附渗透细胞膜能力由此产生相互间隔离屏障，这亇屏障基质的主要成份由必需脂肪酸构成，但在设定时间内不会被分解消失，以此达到切断病毒在活性期内病毒血凝素(HA)与唾液酸的粘接通道的目的，进而可抑制病毒进入宿主细胞的繁殖，医药理论认为:人体鼻腔长度12?15cm，鼻腔粘膜面积150cm，鼻上皮组织中含有睫状细胞，有自主流动性，使粘液单向流至咽部，鼻粘膜表面的纤毛以5?6cm/分钟速率带动分泌液向咽部运动，任何进入鼻腔内异物粉未和颗粒以及粘附的病源微生物在鼻腔的总接触时间在20?30分钟之间，病毒在未进入宿主细胞之前，它的活性期