专利名称：一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin),是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂，同时具有较好的抗肿瘤效果。西罗莫司在水中的溶解度非常小，口服生物利用度很低，限制了西罗莫司药效的发挥。因此研究有效的剂型和技术提高西罗莫司的口服吸收是非常必要的。纳米混悬剂是指药物粒子以纳米级粒径分散在含有稳定剂的水溶液中的剂型。并可通过喷雾干燥、冷冻干燥等后处理工艺进行固化，根据不同给药途径进一步制备成多种剂型，如片剂、丸剂、胶囊等。由于纳米混悬剂中药物处于固体状态，可制成高剂量的难溶性药物制剂，载药量可高达300 mg/g。因此该剂型特别适合水中溶解度极低或在水和油中都不溶解的药物。在纳米混悬剂给药系统中，由于药物粒子的粒径大大降低，因此粒子总表面积大大增加，从而能加快药物溶出速 率和增加溶解度，显著提高药物的生物利用度。目前已有多个纳米混悬剂上市。现在市场上的西罗莫司片剂采用研磨技术将西罗莫司原料粒径减小到纳米级别，制备成纳米混悬剂，改善了西罗莫司的口服吸收，但是这种技术的成本非常高，而且会有研磨机的碎屑污染，限制了西罗莫司的推广使用。因此研究新的西罗莫司纳米混悬剂制备技术是非常迫切的。
发明内容
本发明的目的是提供一种促进西罗莫司口服吸收的组合物及其制备方法。针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案:
本发明的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于:含有西罗莫司、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90，西罗莫司、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的质量比为4 10:1 2:1 2 ;纳米混悬剂中西罗莫司的浓度为0.1 0.5 mg/ml ο本发明的西罗莫司纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100 500 nm。本发明的西罗莫司纳米混悬剂的制备方法，其制备步骤如下:
将西罗莫司和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得西罗莫司纳米混悬剂。本发明的西罗莫司纳米混悬剂可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进一步固化。本发明的有益效果主要是:
(I)西罗莫司难溶于水，口服生物利用度很低，制成纳米混悬剂后，西罗莫司体内能够迅速溶出和吸收，从而达到较高的生物利用度。(2)西罗莫司自身不稳定，本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，不需要使用高压匀质或研磨等方法，适宜于规模化生产，制备成本低。
(3)本发明的纳米混悬剂处方中，共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90都是纳米混悬剂的稳定剂，经过大量的处方筛选，我们意外地发现，按本发明的配比，将西罗莫司和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得西罗莫司纳米混悬剂，其可以稳定地存在48h以上，有利于进一步加工。处方中若不含有聚维酮PVP K-90，无论如何调节西罗莫司和共聚维酮PVP S 630的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中若无共聚维酮PVP S 630，无论如何调节西罗莫司和聚维酮PVP K-90的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中的共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的加入顺序也不能改变，否则无法形成稳定的纳米混悬剂；处方中的聚维酮PVP K-90，也不能用聚维酮PVP K-15、聚维酮PVP K-30、聚维酮PVP K-60等代替，代替后纳米混悬剂都不能稳定存在。因此本发明采用的成分、比例和添加顺序，是本发明的创新点。
图1:西罗莫司纳米混悬剂的透射电镜图。
具体实施例方式下面实施例仅对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的保护范围不应受这些实例的任何限制。实施例1
将西罗莫司0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.01 g溶于50 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.01 g PVP K-90的1000 mL水中，40°C旋转蒸发，挥去乙醇，即得西罗莫司纳米混悬齐U，西罗莫司的浓度为0.1 mg/ml ο测定西罗莫司纳米混悬剂的平均粒径，结果为490 nm,混悬剂在48 h内保持稳定。实施例2
将西罗莫司0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.05 g溶于50 mL的95%乙醇中，缓缓加入溶有0.05 g PVP K-90的400 mL水中，40°C旋转蒸发，挥去乙醇，即得西罗莫司纳米混悬剂，西罗莫司的浓度为0.3 mg/ml ο测定西罗莫司纳米混悬剂的平均粒径，结果为105 nm (西罗莫司纳米混悬剂的透射电镜图见图1)，混悬剂在48 h内保持稳定。实施例3
将西罗莫司0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋转蒸发，挥去乙醇，即得西罗莫司纳米混悬剂，西罗莫司的浓度为0.5 mg/ml ο测定西罗莫司纳米混悬剂的平均粒径，结果为368 nm,混悬剂在48 h内保持稳定。实施例4
将西罗莫司0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.03g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.05 g PVP K-90的200 mL水中，40°C旋转蒸发，挥去乙醇，即得西罗莫司纳米混悬剂，西罗莫司的浓度为0.5 mg/ml ο测定西罗莫司纳米混悬剂的平均粒径，结果为206 nm,混悬剂在48 h内保持稳 定。在上述制备的西罗莫司纳米混悬剂中加入西罗莫司5倍量的乳糖，喷雾干燥，即得固化的西罗莫司纳米混悬剂。取I g固化后的西罗莫司纳米混悬剂溶于1000 mL水中，测定平均粒径，结果为227 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。在上述制备的西罗莫司纳米混悬剂中加入西罗莫司5倍量的乳糖，冷冻干燥，即得固化的西罗莫司纳米混悬剂。取I g固化后的西罗莫司纳米混悬剂溶于1000 mL水中，测定平均粒径，结果为252 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。实施例5
西罗莫司纳米混悬剂的口服生物利用度研究 实验动物:雄性SD大鼠24只，体重200— 300 g。给药方案:实验鼠被随机分为3组，禁食12小时后，第1、2组分别灌胃给予西罗莫司和西罗莫司纳米混悬剂(按实施例2制备)，给药剂量分别相当于西罗莫司I mg/kg ;第3组静脉给予西罗莫司0.1 mg/kg。样品采集:于给药后0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 h由眼眶取血，处理，测
定西罗莫司含量。结果:平均血药浓度数据用3P97程序拟合，口服AUC数据与静脉注射AUC数据相比，计算西罗莫司生物利用度，数据见表I。表I西罗莫司纳米混悬剂口服给药后的生物利用度
权利要求
1.一种西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于:含有西罗莫司、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90 ;西罗莫司、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的质量比为4 10:1 2:1 2。
2.根据权利要求1所述的一种西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于所述的纳米混悬剂中西罗莫司的浓度为0.1 0.5 mg/ml O
3.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于:所述的纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100 500 nm。
4.一种制备权利要求1所述西罗莫司纳米混悬剂的方法，其制备步骤如下: 将西罗莫司和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇， 即得西罗莫司纳米混悬剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法。由于西罗莫司稳定性差、溶解度小、口服生物利用度极低，限制了西罗莫司的推广使用。本发明的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于含有西罗莫司、共聚维酮PVPS630和聚维酮PVPK-90，西罗莫司、共聚维酮PVPS630和聚维酮PVPK-90的质量比为4～10:1～2:1～2。本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，西罗莫司达到了较高的口服生物利用度。
文档编号A61K47/32GK103239399SQ201310208869
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月30日 优先权日2013年5月30日
发明者罗瑞雪, 张振海 申请人:苏州普罗达生物科技有限公司