白藜芦醇同系物预防和治疗骨髓抑制的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及ISO的新医药用途，其具体为ISO在制备防治福射诱导骨髓抑制药物 中的应用。
【背景技术】
[0002] 机体暴露于外界物理化学及体内代谢产生的各种有害因素，如暴露于福射或某些 化学毒物，W及临床接受放疗、化疗患者，造血系统由少量骨髓造血干细胞化ematopoietic stem cell,服C)及不同发育时期不同系列的造血细胞组成，对各种有害因素非常敏感，受 到损伤后会出现不同程度的抑制，表现为外周血白细胞降低、骨髓增殖功能下降甚至发生 再生障碍性贫血，对患者的生存质量造成严重危害甚至危及生命。
[0003] 目前临床上治疗骨髓抑制多是采用加强营养或给与各种生长因子增加造血细胞 增殖，另外给与一些具有抗氧化损伤作用的化合物或中药制剂。药物种类很多，多是联合应 用，单独评价时疗效不很确定，还会有各种副作用产生，如生长因子类，也比较昂贵。
[0004] 白黎芦醇（Resveratrol，Res)是一种广泛存在于葡萄、花生等植物中的多酪化合 物，是植物为抵抗外界刺激如紫外线、病毒感染或机械损伤而产生的一种植物抗毒素。
[0005] 研究表明Res对多种疾病具有治疗或改善预后的作用，包括必血管疾病，神经性 障碍疾病等，对多种生物具有延长寿命的作用。其保护作用机制主要是抑制NADKl氧化酶 活性W减少细胞内源性ROS产生，增强过氧化氨酶活性W清除细胞内自由基，此外Res的3 个酪居基具有极强的清除ROS的能力。
[0006] 研究表明，Res是Sirtl强有力的激动剂。Sirtl是一种NADM衣赖性的去己醜化 酶，通过去己醜化抑制p53活性起到抗调亡、抗细胞周期阻滞作用；通过去己醜化F0X0,起 到促进DNA损伤修复及抗氧化损伤，抗衰老作用。
[0007] 异丹叶大黄素（Isorhapotigenin，ISO)与Res结构相似，比Res多一个甲氧基， ISO广泛存在于葡萄、花生等中草药中。研究表明异丹叶大黄素具有抗炎、抗氧化等作用，是 多种中药治疗炎症、脂类代谢和必脏疾病等的有效成分，还未见对造血系统防护作用的研 究。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种防治骨髓抑制的药物，保护各种因素诱导的 骨髓细胞和功能损伤。
[0009] 为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案：
[0010] 本发明第一方面提供了如式I所示化合物ISO在制备预防和\或治疗骨髓抑制疾 病的药物中的应用
[0011]
[0012] 所述的骨髓抑制是由福射和\或化学毒物诱导。
[0013] 所述的骨髓抑制包括外周血白细胞下降、骨髓增生不良、再生障碍性贫血。
[0014] 所述的由福射诱导的骨髓抑制疾病是选自如下人员患有的疾病：接受放射治疗的 肿瘤患者、福射暴露的工作人员、意外福射性同位素暴露的人员。
[0015] 所述的由化学毒物诱导的骨髓抑制疾病是选自如下人员患有的疾病；接受化学治 疗的肿瘤患者、抑制骨髓的化学物接触的工作人员及意外暴露的人员。
[0016] 本发明通过药理实验证明：
[0017] 1、ISO对福射导致的骨髓细胞损伤具有保护作用。
[0018] 2、ISO对骨髓细胞没有明显细胞毒性。
[0019] 3、ISO对福射引起骨髓功能抑制具有保护作用。
[0020] 本发明第二方面涉及一种预防和\或治疗骨髓抑制疾病的药物组合物，含有有效 剂量的如式I所示化合物ISO和药学上可接受的载体
[0021]
[0022] 本发明的药物组合物W本发明化合物作为活性成份，还可W含有其他有效成分。 所述的其他有效成分选自其他营养物质、促进骨髓造血细胞增殖的药物、抗福射药物。
[0023] 本发明的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一 种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任 何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0. 1-95重量％。
[0024] 本发明化合物或含有它的药物组合物可W单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。
[0025] 给药剂型可W是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可W是溶液剂（包 括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、 粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搔剂等；固体剂型可W是片剂（包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、巧嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、 颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可W是软 膏剂、凝胶剂、糊剂等。
[0026] 本发明化合物可W制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、祀向制剂及各种 微粒给药系统。
[0027] 为了将本发明化合物制成片剂，可W广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可W是淀粉、糊精、藏糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸巧、磯酸氨巧、碳酸巧等；湿润剂可W是水、己 醇、异丙醇等；粘合剂可W是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、駿甲基纤维素钢、甲基纤维素、居丙基甲基纤维素、己基纤维素、丙帰酸树脂、卡 波姆、聚己帰化咯焼丽、聚己二醇等；崩解剂可W是干淀粉、微晶纤维素、低取代居丙基纤维 素、交联聚己帰化咯焼丽、交联駿甲基纤维素钢、駿甲基淀粉钢、碳酸氨钢与构稼酸、聚氧己 帰山梨糖醇脂肪酸醋、十二烷基礙酸钢等；润滑剂和助流剂可W是滑石粉、二氧化娃、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚己二醇等。
[0028] 还可W将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0029] 为了将给药单元制成胶囊剂，可W将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混 合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合 剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0030] 为将本发明化合物制成注射剂，可W用水、己醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物 作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、抑调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶 剂可W是泊洛沙姆、卵磯脂、居丙基-目-环糊精等；抑调剂剂可W是磯酸盐、醋酸盐、盐酸、 氨氧化钢等；渗透压调节剂可W是氯化钢、甘露醇、葡萄糖、磯酸盐、醋酸盐等。如制备冻干 粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0031] 此外，如需要，也可W向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0032] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0033] 本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程 度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可W有大范围的变化。一般来讲，本发明化 合物的每天的合适剂量范围为0. 001-150mg/Kg体重，优选为0. 1-lOOmg/Kg体重，更优选为 l-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可W-个剂量单位或分成几个剂量单 位给药，送取决于医生的临床经验W及包括运用其它治疗手段的给药方案。
[0034] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。 当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0035] 有益技术效果
[0036] 1、ISO短期、低浓度作用即具有显著的造血系统福射损伤防护作用。
[0037] 2、ISO可W大剂量使用没有明显毒副作用。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步