使用纳美芬及其类似物治疗疾病的制作方法
【专利说明】使用纳美芬及其类似物治疗疾病
[0001 ] 本申请是中国专利申请200580037783 . X的分案申请，原申请的申请日是2005年9 月6日，发明名称是"使用纳美芬及其类似物治疗疾病"。
[0002] 发明背景
[0003] 本申请要求2004年9月8日申请的美国申请系列号第10/936,431号的优先权。
[0004] 本发明设及6-亚甲基吗啡喃如纳美芬(Nalmefene)的新医药用途。
[0005] 在PCT公开W003/097608中，我们已描述过包括纳曲酬(naltrexone)在内的阿片和 阿片样化合物的很多新医药用途。
[0006] 纳美芬(6-亚甲基6-脱氧-N-环丙基甲基-14-径基二氨去甲吗啡)是一个具有纯括 抗剂活性的长效用、可口服的、强效的麻醉药括抗剂(narcotic antagonist)。美国专利第 3,814,768号和3,896,226号(两专利颁予Fishman)为纳美芬最早的专利。
[0007] 关于纳美芬的多种医药用途很多已被提出过。
[000引美国专利第4，863，928号(Atkinson授权给Baker Cummins)描述纳美芬用于治疗 关节性疾病或相关炎症，所述待治疗的疾症包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨 关节炎、关节强硬性脊椎炎、牛皮癖性关节炎、急性痛风性关节炎、赖特尔综合征(Reiter's syn化ome)、滑囊炎及腫炎。
[0009]美国专利第4，877，791号和第4，923，875号掲示:纯麻醉药括抗剂如纳美芬及纳曲 酬可能抑制膀脫壁和皮肤中的肥大细胞组胺的释放。
[001日]美国专利第4，994,466号（Sierman授权给Baker Cummins)描述一种治疗多发性硬 化的方法，运方法可能解除症状、预防症状阶段的重现及诱导缓解减轻。该专利也掲示多发 性硬化的病人每天可施用大约1到100毫克的纯麻醉药括抗剂如纳美芬及纳曲酬，为病人的 方便、舒适及安全，口服是优选的，但是肠胃外及其它的服用方法也可使用。
[0011] 美国专利第5,013,740号(Glover)建议用纳美芬来治疗与外伤压力后的病症及治 疗昏迷相关的"感情的麻木"。
[0012] 美国专利第5817665号与5856332号(Dante)描述联合阿片样物质的括抗剂（纳美 芬被提及)与一种或多种5-径色胺(5-HT)或去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或裡，用于治疗 通过抑郁症、强迫症、焦虑性抑郁症、躁狂、燥狂性抑郁症、同时有狂躁事件的抑郁症、W及 与引起癒痛发作的疾病(可用卡马西平レarbamazepine)抑制）伴发的抑郁症表征的精神病 或情感病、任意运些精神病、情感病、或伴有癒痛发作的精神病或情感病的组合。
[0013] 美国专利第4873076号（Fishman)描述benzodiazepines与阿片镇痛药（包括纳美 芬)的组合可导致麻醉或神志清楚的方法。
[0014] 美国专利第4880813号(Frost,授权给Baker Cummins)描述在可药用的液体载体 中的纳美芬局部施用至患者的鼻道，用于治疗过敏性鼻炎。
[0015] 美国专利第4946848号（Tuttle,授权给Baker Cummins)描述W 口服方法治疗受试 者的抗原诱导的或疾病诱导的痊痒，纳美芬的剂量约1至约25毫克。
[0016] 纳美芬除了能括抗阿片样物质的镇静、呼吸机能降低和其它作用之外，在专利文 献也描述它可用于治疗其它疾病例如:儿童运动过强(美国专利第4,454,142号），老年性痴 呆(美国专利第4,511，570号），婴儿突然死亡综合征（美国专利第4,639,455号），自体免疫 病(美国专利第4,857,533号），关节炎和炎性疾病(美国专利第4,863,928号），间质膀脫炎 (美国专利第4,877,791号和欧洲公开367533)，过敏性鼻炎(美国专利第4,880,813号）。美 国专利第4,923,875号公开了局部施用纳美芬治疗风疹、各种各样的湿疹和其它肥大细胞 导致的皮肤性疾病(不使用在全身性肥大细胞疾病中的口服纳美芬KPCT申请US86/02268 号公开了纳美芬用于治疗抗原诱导的过敏反应，其包括那些肥大细胞的脱颗粒为起因的过 敏反应。
[0017] 美国专利第5057322号和欧洲公开第471525号（Frost,授权给Baker Cummins)描 述纯麻醉药括抗剂(例如纳美芬)可用于治疗患有肥大细胞疾病的病人。
[0018] 美国专利第4,863,928号公开每日施用麻醉药括抗剂(例如纳美芬或纳曲酬)用于 治疗患有关节炎疾病的病人或动物的方法。
[0019] 美国专利第5,086,058号公开治疗酒精中毒的方法。运方法是让病人饮用酒精饮 料，用麻醉药括抗剂纳美芬阻断乙醇在脑中的正面增强作用。
[0020] 四名患有多囊状卵巢综合征及黑棘皮症的妇女病人施用纳美芬后，原本升高的膜 岛素浓度被降下，所述降下延伸了好几天(R. Gi Vens等;J. Cl in. Elndocr .&Metab. 64/2,1987 年，pp. 377-382)。文献已有报道:相似于纳曲酬，纳美芬有相当好的受体结合特征，并有更 好的效力及对肝没有毒性。运个报告包括膜岛素和葡萄糖浓度，膜岛素葡萄糖比率(I/G)作 为膜岛素抗性的测度，并且包括研究生长激素(GH)、黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脱 氨表雄酬硫酸盐(D肥AS)、皮质醇、睾酱酬和催乳素(P化)的水平。然而运个报告并没有提到 血脂的任意值，如游离脂肪酸(FFA)、甘油立醋巧6)和任一胆固醇级分。
[0021] 美国专利第5878750号，6262062号和6528520号(Clemens)建议用纳美芬治疗慢性 屯、脏病风险因素。
[0022] 美国专利第6004970号(炉Mali巧)建议用纳美芬来帮助放弃抽烟。
[0023] 美国专利第652225062号化evine，授权给加州大学)教导使用相对地低剂量的K阿 片样物质Na化upMne与低剂量的阿片样物质括抗剂的组合W治疗人的疼痛，其阿片样物质 括抗剂选自纳洛酬(naloxone)、纳曲酬和纳美芬。
[0024] 美国专利第6734188号(化odes)描述纳美芬为一个较不优选的阿片样物质括抗剂 用于治疗肠惹急综合征。美国专利第6737400号(Crain,授权给AAed Einstein医学院）贝。 讨论关于它运方面的用途。
[0025] 在此项领域中的先前研究工作通常集中于运些吗啡衍生物作为止痛剂、吗啡括抗 剂或止咳药用途的研究。但是，最近文献已报道一些吗啡衍生物的潜在新用途，其可能不通 过吗啡受体介导。
[0026] 在中枢神经系统的神经退行疾病研究上的最近进展公开:阿片样物质可在调节炎 性因子如促炎性细胞因子、自由基和花生四締酸的代谢物在小胶质细胞中的表达，及在介 导与免疫相关的神经退行性疾病上起作用，Adv. Exp. Med. Biol. 402 :29-33 (1996); Mo V. Disord. 12:855-858( 1997)。纳洛酬（naloxone )，一种吗啡括抗剂，公开在 J. Pharmaco 1. E邱.Ilierap. 293，607-617 (2000)中，其通过抑制小胶质细胞活化作用和超氧 化物产生而使大鼠多己胺能神经元免于炎性损害。
[0027] 对反复使用阿片样物质的耐药性及身体依赖性发展的可能性是所有阿片样药物 的典型特性，并且发展为屯、理依赖性(意即成癒性)的可能性是使用阿片样物质治疗疼痛的 主要顾虑之一。与使用阿片样物质相关的另一主要顾虑是运些药物从疼痛中的病人转移到 另一个为娱乐目的的人(非病人），例如成癒者。因此，希望提供用于预防或治疗如本文中所 述的各种病症的阿片样物质和阿片样物质样化合物。
[00%]由氧还原获取能量的需氧生物对少量化\0H及此化的损害作用敏感，运些物质在 氧的代谢中、尤其是在线粒体的电子转移系统对氧的还原过程中会不可避免地会产生。运 S种物质（即02^、0H及扣〇2)及脂类过氧化作用中不稳中间体一起被称为活性氧类 (Reactive O巧gen Species，ROS)。许多疾病与自由基和自由基清除系统之间的失衡造成 的ROS损害(一种称为氧化应激的状况)有关，所述疾病的非限制性举例有阿尔茨海默症、帕 金森氏病、老化、癌、屯、肌梗塞、动脉粥样硬化、自体免疫疾病、放射伤害、气肿、日灼伤、及关 节疾病都与被称为氧化应激（oxidativ