e stress)情况中自由基的产生（radicalgenerating)及 自由基的清除 （radical-scavenging) 系统中ROS 损害有关（a. Eveirthing cytokine&beyond ,细胞因子小综述，章节：活性氧类（ROS),版权2003?R&D Systems ; b.化annon KM,Guz化TJ，人血管中超氧化物产生的机制：与内皮功能不良、临床和基因风 险因素的关系,J.physiol .Pharmacol. ,2002,53(4) ,515-524;c.Henrotin,YE等，活性氧类 在体内平衡和软骨退化的角色。OsteoArthritis and Cartilage 2003,11,747-755; d.Arzimanoglou A等，癒痛症和神经保护：说明性综述论文。Epileptic Disord 2002,3, 173-82; e . Seidman MD等，线粒体代谢物对老化与年龄有关的听力丧失的生物活性。Am J Otol 2000,21(2):161-7) eMcCord及化idovich对红细胞铜蛋白的超氧化物岐化酶(SOD)活 性的发现(McCord,Frido-Vich J.Biol.Chem. 1969,244:6049)及几乎所有哺乳动 物细胞均含有SOD的发现，表明至少中枢的活性氧类(ROS)，即超氧化物，的生理学作用。 [0029] TNF-a(组织TNF-a)是一种在诱发身体炎性反应中扮演重要角色的细胞因子，在患 有类风湿性关节炎的关节中其量极高，在免疫系统中有免疫调节剂的作用。TNF-a抑制剂已 被证明能阻止软骨破坏的发展并缓和重关节炎的症状。约30%的中度至严重关节炎病人对 运些治疗无反应(Feldman M，Maini RN,TNF-a在类风湿性关节炎中作为治疗目标的发现： 临床前和临床研究。Joint Bone Spine 2002,69,12-18;Lipsky PE 等，Infliximab 和 methotrexate用于治疗类风湿性关节炎。N.Engl. J.Med. 2000,3431954-1602)。[^动物及人 所作的研究显示TNF在节段性回肠炎，溃瘍性肠炎，膜岛素抗性，多发性坏死，多器官衰竭， 肺纤维化，及动脉粥样硬化上有调节作用（Newton RC,Decicco CP,抑制组织TNF-a-a的治 疗潜力和策略。J.Med.Chem. 1999,42,2295-2314) eBiswas等人报告在U937细胞克隆中TNF-a驱动HIV-I复制（BiswasP等，在U937细胞克隆中TNF-a驱动HIV-I复制并上调CXCR4。 切tokine. 2001,13,55-59)。最近文献已报告肝脏损伤与TNF-a的释放有关(McClain CJ等， 醇性肝病的进展。Current Gastroenterology Reports,2004,6,71 - 76)。败血过程中有氧 化氮(NO)产生。其代谢物与升高的内毒素水平共同损伤正常的血管反应性。NO合成酶抑制 剂恢复血压，降低屯、脏指数(cardiac index)，增加肺及全身血管阻力。W iNOS为括抗目标 的选择性NOS抑制剂可能是有益的。W-种抑制相关鸟巧酸环化酶的NOS抑制剂即亚甲蓝作 的小型研究，显示亚甲蓝对有败血性休克的病人的屯、血管参数有良好效果[Preiser JC， Lejeune P,Roman A等，亚甲蓝施用于败血性休克：临床试验。Crit.化re Med.,23:259-64 (1995);Gachot B.Bedos JP，Veber B.等，亚甲蓝对败血性休克的患者在血液动力学和气 体交换的短期作用。Intensive Care Med 21:1027-31;Vincent,JL,Sun Q,Dubois,M-J，败 血病和败血性休克的免疫调节疗法的临床试验。CID，34:1084-1093(2002)]。
[0030] 发明概述
[0031] 本发明设及根据式R-A-X的化合物用于治疗多种疾病或病症或用于产生治疗此类 疾病的药物的用途，所述式R-A-X的化合物中R与氧原子相连且X与氮原子相连，其中：
[0032] R为H、烷基、締丙基、苯基、苄基或(C出)mR4,其中m为0到6,且R4可为环结构，
[003引 A是
[0035] X可为H、締丙基、肉桂酷基、己豆酷基、（C此）C抽日-4F、（C此）nC = CRiR2、（C出）nC = CR3、（C此)nR5及(C出)mCHR油7，其中m为0至化、n为0至6，R3可为H、烷基或与R4相同，其中R4为上 述，且Rs可为烷基、CN、CORs，或为选自由下列结构组成的群组的结构：
[0038] 其中Y可为0、S或N;R6和R?各自独立地与如上文定义的R4相同，1?8为烷基、与如上文 定义的R4相同、或当Rs选自上述结构（IX-XVIII)时与Rs相同。根据式R-A-X的新化合物可为 其对映异构体、非对映异构体及可用药盐。
[0039] 可构成R4的环结构可为例如苯基、糞基和联苯基，其中所述环任选地用1-3个选 自面素、烷基、M)2、CN、CF3的取代基取代;并且低级烷氧基R4可为具有选自0、S及N的一个或 多个杂原子的五元杂环，其中所述杂环用低级烷基或取代的苯基取代;R4可为化晚环，其中 该化晚环任选地用面素、烷基、M)2、CN、CF3、OC出或NRiR2取代，其中Ri和R2各自独立地为H或 烷基，或Ri和R2及与它们连接的氮一起形成环状环，其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在 该环中任选地具有双键。R4可为哇嘟。R4可为异哇嘟。R4可为4-环己基苯基。R4可为环状环， 其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在该环中任选地具有双键。
[0040] 特别优选纳美芬，该化合物中X为环丙基甲基且R为H。
[0041] 发明详述
[0042] 根据本发明的治疗或产生的药物治疗包括那些为预防或治疗病毒感染例如乙型 肝炎和丙型肝炎和疾病，例如败血性休克、器官损伤、神经学病症、神经退化疾病、癌症、及 与超氧阴离子自由基、TNF-a或iNOS的超量产生有关的疾病。
[0043] 根据本发明的其它实施方案，本发明设及预防或治疗患有乙型肝炎和丙型肝炎患 者的病毒感染和W下疾病的方法，所述疾病为例如败血性休克、器官损伤、神经学病症、神 经退化疾病、癌症、及与超氧阴离子自由基、TNF-a或iNOS的超量产生有关的疾病，该方法包 括对需要其的受试者施与药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种的运些特定的化合 物。
[0044] 本发明的方法在预防或治疗W下病症可有特殊用途，所述疾病为器官损伤，特别 地肝脏、肾脏或肺的损伤、和可被治疗的癌症，运包括皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌症、食管 癌症、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、肝癌和前列腺癌。
[0045] 现在将针对本文中所述的其它实施方案，更详细地描述本发明的前述及其它方 面。应了解，本发明可W不同形式具体表现，且不应被解释为受限于本文所提出的实施方 案。当然，提供运些实施方案，致使本公开内容全面和完整，并将对所属领域的技术人员充 分传达本发明的范围。
[0046] 在文中描述本发明所用的术语，仅为描述特定实施方案的目的，并非想要限制于 本发明。当用于描述本发明和后附权利要求时，单数形式"一"及"该"也意在包括复数形式， 除非本文另外明确说明。
[0047] 除非另有定义，否则本文中所用的所有科技术语具有与所属领域技术人员一般所 了解的相同意义。
[0048] 在文中引用的所有公开案、专利申请、专利及其它参考文献，W其全文并入本文 中，关于其中呈现该参考资料的句子和/或段落有关的内容供示教所用。
[0049] 文中所用术语"烷基"是指含有C1-C20,线性、支链或环状、饱和或不饱和碳氨链，包 括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、T基、异下基、叔下基、戊基、己基、辛基、乙締基、丙締基、 下締基、戊基、己締基、辛締基、下二締基及丙二締基。烷基可为未经取代或经一或多个无干 扰性取代基取代，所述取代基例如面素、烷氧基、酷氧基、径基、琉基、簇基、节氧基、苯基、节 基或其它已被保护基适当阻断W使得该官能基无干扰性的官能基。各取代基可视情况经其 它无干扰性取代基取代。"无干扰性"一词表表示运些取代基不会不利于将要如本发明方法 所实行的任何反应。
[0050] 本文所用术语"低级烧堂'是指Cl到Cs烷基，包括Cl到C3、Ci到C4、打到Cs、Ci到Cs,和Cl 至化7，其可为线性或支链，及饱和或不饱和。
[0051 ] 本文所用术语"环烷基"通常为C3、C4或巧到C6