二盐酸奎宁在治疗肿瘤中的应用、方法以及药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及二盐酸奎宁在治疗肿瘤中的应用和方法，W及包含二盐酸奎宁的药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 二盐酸奎宁是众所周知的抗追剂。其在抗追之外的应用，很多是W组合物形式进 行的。运类组合物曾被应用于治疗多种疾病，例如持疮、鼻炎、血管瘤、面擁等。一般认为，组 合物中的其它组分(例如乌拉坦)不仅可W助溶，也在治疗中起到某些药效。因而，针对特定 疾病的包含二盐酸奎宁的药物组合物一直在研究之中。例如，中国专利87104056公开了一 种含一盐酸奎宁和二盐酸奎宁的六组分组合物"持全脱注射液"，用于脱除持疮及与持疮关 联的肛口裂、直肠息肉及乳头纤维组织瘤。然而在该组合物中，二盐酸奎宁总浓度大于 0.4M，且含有乌拉坦。中国专利200910103187.7提供了一种九组分组合物用W治疗持疮和 肿瘤。该组合物中奎宁的浓度很小（小于0.01M)，而且也含有乌拉坦。由于乌拉坦的副作用 较强，中国政府已限制甚至禁止运类应用。中国专利96110932披露了一种包含一盐酸奎宁 和安替匹林的组合物，其用于甲亢治疗。然而，安替匹林副作用很强，在发达国家己被淘汰。
[0003] 奎宁衍生物在肿瘤治疗方面的可能应用，曾经受到过非常多关注。实际上，在W肿 瘤细胞为模型的体外试验中，若干奎宁衍生物与常规抗瘤药物(例如5-氣喀晚、阿霉素、紫 衫醇等）的细胞半抑制浓度（ICso)都在微摩尔每升(iiMol/L)的水平上。按照通常的认识，一 个药物的抗瘤效应的浓度依赖性在ICso之后随浓度增加而减小。常规抗瘤药物通常W比 ICso高出数倍的浓度(仍在微摩尔每升范围内）注射于瘤体时，就显示出抗瘤有效性。然而， 即使我们把二盐酸奎宁的注射浓度提高约500倍(0.025M)，也没有观察到有效的抗瘤效果 (抑瘤率小于40%)，未显示出比现有抗瘤药物明显更高的药效。现有技术中，其它奎宁类药 物的抑瘤率也不高。近些年来，人们便不再把它们看作一种有竞争力的抗瘤药物，而是当作 抗瘤增活剂进行研究。例如，第201310459568.5号中国专利申请就是将奎宁与抗瘤药物(长 春新碱类药物)联用用W降低细胞的多药耐药性从而使抗瘤药物达到较好药效。
[0004] 目前肿瘤的治疗，主要是手术、放射线治疗和其它药物的化疗。手术对身体造成伤 害，对某些影响美观的分泌腺(例如乳腺和甲状腺）的伤害让人沮丧，也使其变成一种痛苦 的选择。放射线治疗的副作用也非常明显。现有化疗基本上是全身用药，有很高的全身性副 作用风险。例如，现有抗瘤药物在大范围内杀伤癌细胞的同时，也杀伤了大量正常细胞，免 疫系统遭到严重破坏，而且疗效也并不令人满意。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的是提供一种与现有技术相比更为有效地冶疗肿瘤的药物组合 物W及治疗方法。
[0006] 根据本发明的一个方面，其提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含二盐酸 奎宁和药物学上可接受的赋形剂，且为适合于经瘤区给药的剂型，其中在经瘤区给药时所 述药物组合物中二盐酸奎宁的浓度为0.05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。
[0007] 根据本发明的另一个方面，其提供二盐酸奎宁在治疗肿瘤中的应用，其中所述二 盐酸奎宁包含在药物组合物中，所述药物组合物包含药物学可接受的赋形剂或载体且为适 合于经瘤区给药的剂型，其中在瘤区给药时，所述药物组合物中二盐酸奎宁的浓度为0.05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。
[0008] 根据本发明的再一个方面，其提供一种治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的个 体瘤区给药包含二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物，其中所述药 物组合物为适合于经瘤区给药的剂型，且在所述瘤区给药时，所述药物组合物中二盐酸奎 宁的浓度为0.05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。
[0009] 在本发明的范围内，在瘤区给药时，所述药物组合物的给药体积不小于欲处理之 瘤体体积的70%、优选为不小于110%。
[0010] 在本发明的范围内，所述药物学上可接受的赋形剂或载体包括水、水可混溶性有 机溶剂或它们的混合物，其中所述水可混溶性有机溶剂包括W下之一种或多种：乙醇、丙二 醇、PEG、异丙醇。根据本发明的药物组合物不包含诸如乌拉坦和安替比林等因副作用较强 而被禁止或者限制使用的药物成分。
[0011] 在本发明的范围内，除二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂或载体外，所述组 合物还可W进一步包含止痛剂、其他抗肿瘤药物、和/或增效剂。
[0012] 在本发明的范围内，所述肿瘤包括恶性肿瘤和良性肿瘤，所述恶性肿瘤例如乳腺 癌、肝癌、膜腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、鼻咽癌等各种恶性实体肿瘤， 而所述良性肿瘤包括各种良性实体肿瘤，例如乳腺瘤、肝瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤等。
[0013] 根据本发明的实施方案与现有技术相比具有W下优点：与现有的手术和放射线治 疗相比，显示出同样髙效却更加友好的"治疗-患者身体"关系(对身体扰动更小）；与现有的 全身用药治疗相比，可W在最小化的毒副作用下，显著性地提高疗效;与现有的局部用药、 尤其是硬化剂(例如无水乙醇)治疗相比，与病变周围组织间的相容性更高，且疗效更好。
[0014] W下将参考附图对本发明进行更为详细的说明。
【附图说明】
[0015] 图1是二盐酸奎宁注射剂的注射浓度-抑瘤率关系曲线，其中横坐标X为瘤区注射 浓度(4 X 1 〇XyM)的指数(X)，而纵坐标Y为动物实验中测出的抑瘤率(Y% )。
【具体实施方式】
[0016] 在本发明的范围中，药物学上可接受的赋形剂(或者溶媒)可W是水、水可混溶性 有机溶剂、或者包含水和水可混溶性有机溶剂的溶媒系统。水可混溶性有机溶剂包括W下 之一种或多种：乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、异丙醇。其中PEG可任选使用分子量小于600 的 PEG,例如PEG200、PEG300 和 PEG400 等。
[0017] 在本发明的范围内，除二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂外，所述组合物还 可W进一步包含止痛剂、其他抗肿瘤药物和/或增效剂。
[0018] 所述止痛剂可W是本领域技术人员已知的任意合适者，W减轻患者的疼痛感，例 如苯甲醇、盐酸普鲁卡因、=氯叔下醇、盐酸利多卡等。
[0019] 所述其他抗肿瘤药物可W是本领域技术人员已知的任意合适者，W进一步增强抗 肿瘤活性，例如包括阿霉素、5-氣喀晚、吉西他滨、顺销、氯哇、伯氨哇、青葛素及其衍生物 等。
[0020] 在本发明的范围内，除二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂外，所述组合物还 可W进一步包含增效剂。所述增效剂可W是本领域技术人员已知的任意合适者，W进一步 增强治疗肿瘤效果，例如包括硬化剂和增活剂。
[0021] 所述硬化剂可W是本领域技术人员已知的任意合适者，加入它W促进肿瘤的坏 死、缩小和纤维化，其例如可W是聚桂醇、鱼肝油酸钢、乙醇胺油酸醋、聚多卡醇和平阳霉素 等。
[0022] 本发明中，术语"增活剂"是指活性相比较小甚至基本上没有(例如在动物实验中 的抑瘤率小于40%)但可W用W增加其它药物抗瘤活性的物质，包括免疫佐剂。所述免疫佐 剂可W是本领域技术人员已知的任意合适者，加入它W促进患病区内相关的有益于治疗肿 瘤的抗原的活动，其例如可W是无机佐剂，如氨氧化侣、明抓等;微生物及其产物如分枝杆 菌(结核杆菌、卡介苗）、短小杆菌、百日咳杆菌、内毒素、细菌提取物(胞壁酷二肤)等;合成 佐剂，如人工合成的双链多聚核巧酸(双链多聚腺巧酸、尿巧酸）、左旋咪挫、异丙肌巧等;油 剂，如费氏佐剂、花生油乳化佐剂、矿物油、植物油等;免疫刺激剂(卡介苗、棒状杆菌、内毒 素、海藻糖、胸腺肤、0K432等）；细胞因子，如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、转化生长 因子、集落刺激因子、趋化因子、胸腺素等;异种抗原，如灭活链球菌、人红细胞膜抗原、肿瘤 浸润淋己细胞、肿瘤疫苗等。
[0023] 术语"瘤区给药"是指将药物直接给药至包括瘤体及瘤周的瘤区。瘤区给药操作可 W通过诸多方法实现，例如注射、导管引入、动脉灌注等。在瘤区给药时，根据本发明的药物 组合物为适合于瘤区给药的剂型，例如可W是注射剂等，且二盐酸奎宁在该瘤区给药的药 物组合物中的浓度为0.05-0.5M(Mol/L)，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。另外，在瘤 区给药时，所述药物组合物的给药体积不小于欲处理之瘤块体积的70%、优选为不小于 110%，W使包含二盐酸奎宁的药物组合物能够浸润瘤体及其周围区域，实现更高的抗肿瘤 作用。如果待处理肿瘤的体积足够小，则其体积即为上述之欲处理之体积。在肿瘤体积较大 时，则需分作多个部份分批用药，则该部份体积即为上述之欲处理之体积。
[0024] 用于本发明之应用和方法中的经瘤区给药的药物组合物，W注射剂为例，可按照 W下方法来制备。
[0025] 方法一:对于所需浓度在水溶浓度范围内的固相二盐酸奎宁，例如浓度小于0.35M 的二盐酸奎宁，W及任选存在的水溶性强的其止痛剂、其他抗肿瘤药物和/或增效剂，将他 们直接加入注射用水即可获得相应的注射剂。
[0026] 方法二：对于所需浓度在水溶浓度范围之外的固相二盐酸奎宁，例如浓度大于 0.35M的二盐酸奎宁，W及任选存在的水溶性差的止痛剂、其他抗肿瘤药物和/或增效剂，贝U 先配制所需的溶媒系统(例如9%的乙醇溶液），再将上述固体物质加入该溶媒系统中，即可 获包含所需浓度的二盐酸奎宁的注射剂。
[0027] 方法当需加入难溶于水的止痛剂、其他抗肿瘤药物和/或增效剂时，则例如可 按W下方法来制备：
[00%] a.配制二盐酸奎宁水溶液，或配制所需