一种去水卫矛醇微囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药发明领域，尤其涉及一种去水卫矛醇微囊的处方组成及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，CML)是一种影响血液及骨 髓的恶性肿瘤，其显著特征为骨髓和外周血中粒细胞的过度生成。目前除异基因造血干细 胞移植外，尚无根治办法，同种异基因骨髓移植是迄今治愈CML最有希望的疗法，但其成功 率仅为33%左右，且费用高达数十万，病人通常无力负担。因此，临床上主要的治疗手段，仍 是经放疗或化疗后，通过药物治疗使患者病情获得缓解。
[0003] 去水卫矛醇(化学名为1，2,5,6_二去水卫矛醇）为二溴卫矛醇溴化氢的双环氧化 物，为白色柱状、片状结晶或结晶性粉末，无臭，微苦，易溶于水，在乙醇、丙酮、乙酸乙酯中 溶解;其为己糖类抗癌药物，同时与烷化剂有交叉耐药性，也可归为烷化剂类，但其作用机 制不能完全以此来解释。经查阅文献可知，去水卫矛醇(DAG)可以通过与DNA上的GGCC序列 结合，诱导DNA断裂，从而产生抗肿瘤作用;DAG能抑制核酸及蛋白等生物大分子合成，对动 物移植性肿瘤有广谱的抗肿瘤作用；同时经临床实验表明，DAG对慢性粒细胞白血病有较好 的近期疗效，缓解率达86%，且显效较快，联合用药可产生协同作用，并能通过血脑屏障，对 血管无刺激，对肝肾功能无损害作用。这为其它一些常见的抗癌药物所不能比拟的。去水卫 矛醇结构式如下：
[0004]
[0005] 目前去水卫矛醇属静脉注射剂，顺应性低，注射时若药液外渗，可能引起局部组织 坏死，形成溃疡，使用时应防止药液外渗；同时通过分析其化学式可知，去水卫矛醇极不稳 定，环氧乙烷易被还原开环失去烷基化作用，从而活性降低。因此目前需要寻找一种可以提 高去水卫矛醇顺应性和稳定性的方法。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种去水卫矛醇微囊。
[0007] 本发明的另一个目的是提供一种去水卫矛醇微囊的制备方法。
[0008] 由于现有的去水卫矛醇为注射用药，存在用药不方便、药液外渗形成溃疡等问题， 因此，需要提供一种方便携带及使用的产品，增加给药途经，适应市场需求。经实验研究表 明，将去水卫矛醇制成微囊后，不仅提高了其稳定性，而且工艺稳定，成本低，可制成多种口 服制剂，给药方便，较好的提高了病人的顺应性。
[0009] 发明人在研究中发现，去水卫矛醇微囊在使用普通囊材如明胶、阿拉伯胶、壳聚 糖、海藻酸盐等材料时，由于以上材料在胃内即全部溶解，释放出去水卫矛醇，去水卫矛醇 在胃肠道酶系下环氧乙烷极易被还原开环失去烷基化作用，从而失去活性。经结合去水卫 矛醇的药物特性、人体内消化吸收的内环境及囊材的性质，反复试验后，最终选择了肠溶型 的聚丙烯酸树脂m与邻苯二甲酸二乙酯的混合物作为去水矛醇的囊材。聚丙烯酸树脂m与 邻苯二甲酸二乙酯是一种对ph较为敏感的多聚化合物，经实验表明，聚丙烯酸树脂m与邻 苯二甲酸二乙酯在pH>7时才溶解，作为囊材可在消化道内特定部位释放药物，减少胃肠道 酶系对药物的代谢作用，有利于提高药物的生物利用度。
[0010] 制备去水卫矛醇微囊时，若无增塑剂，成品囊壁部分破碎，包裹不完全;通过测定 断裂时的拉长度e R(%)判断膜的柔顺性，经实验表明，脂溶性增塑剂蓖麻油的eR>81%，水 溶性增塑剂如甘油、PEG的 εR值在34%_53%范围内，为了得到正常操作及贮存时不破裂的 稳定膜，便于开发成更多剂型，因此筛选蓖麻油为增塑剂。同时在实验过程中发现，若无抗 黏连剂，部分微囊黏连结团，以硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油脂、十八醇、甘露醇等抗粘 连剂原料经多次实验验证后，发现甘露醇不但可以克服微囊的黏连现象，而且可以提高包 封率，因此选用甘露醇作为抗黏连剂。
[0011] 本发明是通过下列的技术方案实现的：
[0012] 本发明所述的去水卫矛醇微囊剂的制剂处方，是由以下重量份的原辅料组成的： 去水卫矛醇1.25~100份、聚丙烯酸树脂ΙΠ 5~50份、邻苯二甲酸二乙酯3~30份、蓖麻油1.5 ~3.5份、甘露醇0.08~2.5份。
[0013]优选地，由以下重量份的原辅料组成的：去水卫矛醇3.75~50份、聚丙烯酸树脂ΙΠ 20~35份、邻苯二甲酸二乙酯12~20份、蓖麻油6~15份、甘露醇4.5~10份。
[0014] 喷雾干燥技术目前已成为药物微囊化的有效方法，具有操作简便、可控性好、成囊 率高、产品分散等特点，是最具工业化应用价值的微囊化方法。在选择溶剂时，从去水卫矛 醇化学性质进行分析，其易溶于水，乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中，但由于水在喷雾干燥时 难以挥发，形成的微囊黏连成团；甲醇、乙酸乙酯存在一定的毒性，在喷雾干燥中经常出现 溶剂残留。经多方实验验证，选择浓度为90%以上的乙醇及丙酮作为溶剂。
[0015] 本发明所述的去水卫矛醇微囊由以下步骤制备而成：
[0016] 1)取聚丙烯酸树脂m、邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮中制成囊材溶液；
[0017] 2)取去水卫矛醇溶于乙醇中，加入步骤1)所得囊材溶液中，再加入蓖麻油和甘露 醇，充分溶解后进行喷雾干燥，即得。
[0018] 优选地，所述乙醇，体积百分比浓度不低于90%。
[0019] 本发明提供的去水卫矛醇微囊剂有如下优点：
[0020] 1、本发明采用喷雾干燥法将去水卫矛醇制成微囊，具有操作简便、可控性好、成囊 率高、产品分散等特点，是最具工业化应用价值的微囊化方法。
[0021] 2、本发明将去水卫矛醇制成微囊后，不仅提高了其稳定性，而且工艺稳定，成本 低，可制成多种制剂，给药方便，较好的提高了病人的顺应性。
[0022] 3、本发明的去水卫矛醇微囊可在肠内特定部位溶解，释放药物，有利于提高去水 卫矛醇的生物利用度。
【具体实施方式】
[0023]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。其中增塑剂与抗黏连 剂用量是以囊材用量为基准计算而得，本发明所标示的浓度为重量体积浓度。
[0024] 实施例1:
[0025]称取5kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg 的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0026] 实施例2:
[0027]称取50kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与30kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇l〇〇kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入35kg蓖麻油，25kg的甘 露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0028] 实施例3:
[0029]称取20kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与12kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇3.75kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入6kg蓖麻油，4.5kg的 甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0030] 实施例4:
[0031]称取35kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与20kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇50kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入15kg蓖麻油，10kg的甘 露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0032] 实施例5:
[0033]称取25kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与17kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇l〇kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入5kg蓖麻油，2kg的甘露 醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0034] 实施例6:
[0035]取实施例1~5中所得的微囊，装胶囊即得去水卫矛醇胶囊剂。
[0036] 实施例7:
[0037]取实施例1~5中所得的微囊，按正常的压片操作进行压制，即得去水卫矛醇片剂。 [0038] 对比例1:
[0039]称取4kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg 的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0040] 对比例2:
[0041]称取55kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入1.5kg蓖麻油，0.8kg 的甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0042] 对比例3:
[0043]称取5kg聚丙烯酸树脂ΙΠ 与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶 液，称取去水卫矛醇1.25kg溶于少量乙醇中，加入到囊材溶液中，加入lkg蓖麻油，0.5kg的 甘露醇，充分溶解后进行喷雾干燥。
[0044] 对比例4:
[0045] 称取5kg聚丙烯酸树脂m与3kg邻苯二甲酸二乙酯溶于1000L丙酮中制得囊材溶