一种制备二去水卫矛醇的方法

一种制备二去水卫矛醇的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备二去水卫矛醇的方法，包括以下步骤：由木糖母液稀释，经过脱色过滤、离子交换、色谱分离，得到木糖和葡萄糖的混合液以及半乳糖和阿拉伯糖的混合液。半乳糖和阿拉伯糖的混合液经蒸发浓缩，催化加氢，脱色过滤，离子交换，蒸发至过饱和，可得结晶卫矛醇。将卫矛醇与氢溴酸于反应，制备出1，6-溴代卫矛醇；将1，6-溴代卫矛醇溶于碳酸钾的叔丁醇中，进行消除反应，制成二去水卫矛醇。木糖母液可由玉米芯、甘蔗渣、甘蔗髓、棉籽壳和稻壳中的一种或几种水解制得。本发明可生产出高纯度的二去水卫矛醇。
【专利说明】—种制备二去水卫矛醇的方法
【【技术领域】】
[0001]本发明涉及一种制备方法，具体讲涉及一种制备二去水卫矛醇的方法。
【【背景技术】】
[0002]木糖醇，又名戊五醇，是一种五碳糖醇，分子式为C5H12O5,是木糖代谢的中间产物，广泛存在于果品、蔬菜、谷类、蘑菇之类食物和木材、稻草、玉米芯等植物中。作为甜味剂木糖醇大量应用于食品行业，并作为糖尿病和肝炎患者的临床营养剂和治疗剂。另外它还是重要的化工原料，广泛用于皮革、塑料和涂料等方面。卫矛醇，又名甜醇、半乳糖醇、己六醇，分子式为C6H14O6。在自然界中，它主要存在于卫茅科植物及山萝花属的某些植物中，由于其含量很低，且常常与其它物质混合在一起，所以卫矛醇的生产与制备非常困难，市场价格很高。卫矛醇是研究微生物、防病治病必不可少的重要糖类，其注射液也是治疗类风湿的药物。二去水卫矛醇，又名去水卫矛醇，卫康醇，脱水半乳糖醇，环氧乳醇，分子式为C6HltlO4,是1，6_ 二溴卫矛醇的转化产物，具有阻滞细胞增殖的作用，是新型的植物生物碱类抗肿瘤药物。目前国内的冻干粉针二去水卫矛醇系以广西特产的密花美登木提取物为原料合成的二去水卫矛醇，其来源有限，价格昂贵。
[0003]中国专利201010129819.X介绍了一种同时生产木糖醇和卫矛醇的工艺。所生产卫矛醇纯度较低。中国专利201180050124.6介绍了一种合成及纯化双脱水己糖醇(例如卫康醇)的有效方法。采用密花美登木为原料制备卫矛醇，然后用生产的卫矛醇制备二去水卫矛醇。此方法原料来源狭窄，制备成本较高。
【
【发明内容】
】
[0004]为解决上述问题，本发明提供了一种新的制备二去水卫矛醇的方法，使得木糖母液在脱色后加快了过滤速度，降低了生产成本，生产出高纯度的二去水卫矛醇。
[0005]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0006]一种制备二去水卫矛醇的方法，其步骤包括:
[0007](I)以150r / min~180r / min的速度搅拌下,于质量百分比浓度为32~38%的木糖母液中加入活性炭和二氧化硅，加热至60~68°C，保温31~60min进行脱色、过滤、滤液经阴阳离子交换柱进行离子交换后进行色谱分离；所述色谱分离是在55°C~65°C下用8柱的模拟移动床分离，分离剂为氯型碱性阴离子色谱分离树脂，洗脱剂为经过阴阳离子交换柱处理的pH为7.0~7.5，Cl— ( 15ppm,电导率≤20 μ S / cm的去离子水，洗脱得到木糖和葡萄糖的混合液以及半乳糖和阿拉伯糖的混合液；其中，木糖和葡萄糖的混合液浓度为15~25%，其中木糖含量为75~90%，葡萄糖含量为5~20% ;半乳糖和阿拉伯糖的混合液浓度为5~10%，其中半乳糖含量为45~65%，阿拉伯糖含量为25~35% ;
[0008](2)将步骤(1)经色谱分离得到的半乳糖和阿拉伯糖混合液蒸发浓缩至38~43%的质量百分比浓度，催化加氢得到卫矛醇和阿拉伯糖醇的混合液；
[0009](3)对步骤(2)得的混合液脱色、过滤、离子交换、蒸发至过饱和后，加入卫矛醇晶种和生长促进剂，结晶得结晶卫矛醇；
[0010](4)于70°C~80°C下，将步骤(3)得的卫矛醇与质量百分浓度≥70%的氢溴酸反应7~8小时，将产物倒入冰水中结晶，无水叔丁醇洗涤，干燥，得到1，6- 二溴卫矛醇结晶；
[0011](5)将步骤(4)制得的1，6-二溴卫矛醇溶于叔丁醇中，加入二溴卫矛醇晶种，搅拌下冷却至-15°C~0°C，静置5~10天，得到1，6-二溴卫矛醇产物，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到I，6-二溴卫矛醇；
[0012](6)将步骤(5)制得的产品溶于含有碳酸钾的叔丁醇中，80°C~82°C下回流1~3小时，制得二去水卫矛醇，将所得二去水卫矛醇溶于叔丁醇中，加入二去水卫矛醇晶种，降温至_15°C~0°C，静置I~5天，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到二去水卫矛醇结晶，冷冻干燥得到二去水卫矛醇冻干粉。
[0013]所述二氧化硅为5~10目的颗粒，其添加量为木糖母液干物质质量的0.2~1.5%，所述活性炭的添加量为木糖母液干物质质量的5~8%。选择二氧化硅而不是氧化钙，是因为氧化钙会与水反应，变成粘稠状阻碍过滤，且产物微溶于水，会增加溶液中的杂质，而二氧化硅性能稳定，能快速过滤溶液中的杂质。二氧化硅添加量为木糖母液干物质质量的0.6~1.2%,所述活性炭的添加量为木糖母液干物质质量的5~8%。
[0014]所述步骤(2)中催化加氢的条件为:料液pH为7.5~8.0，按干物质质量的3~4%加入镭铌镍催化剂，反应温度为125~135°C，压力为10~llMPa，搅拌速度为250~350r / min。
[0015]所述步骤(3)中的卫矛醇晶种为固体卫矛醇，加入量为料液质量的1.5%~2.5% ;所述生长促进剂是乙酸钾和无水乙醇，其加入量分别为为料液质量的0.015%~
0.9%和料液体积的2.5%~4.5%。
[0016]所述步骤(3)中结晶的过程包括:搅拌下冷却至-15°C~0°C，静置5~10天，离心，可得到98%以上纯度的卫矛醇晶体；所得晶体用热乙醇溶解、冷却重结晶、无水乙醇洗涤和干燥，得到结晶卫矛醇，此卫矛醇的纯度可达到99.8%以上。
[0017]所述步骤(5)中加入的二溴卫矛醇种晶为1，6- 二溴卫矛醇，所述的1，6_ 二溴卫矛醇中含有的1，3-二溴卫矛醇质量分数低于1 %，所述的二溴卫矛醇种晶加入量为料液质
量的1%~2%。
[0018]所述步骤(6)中加入的二去水卫矛醇种晶为1，2，5，6-二去水卫矛醇，所述的1，2，5,6- 二去水卫矛醇中含有的1，2，4，5- 二去水卫矛醇低于1 %，所述的二去水卫矛醇种晶加入量为料液质量的1%~2%
[0019]所述步骤(6)中在叔丁醇中加入碳酸钾的量为按每百毫升叔丁醇加入10~20g碳酸钾的比例加入。
[0020]优选的，所述二氧化硅颗粒的添加量为木糖母液干物质质量的0.6~1.0%，所述活性炭的添加量为木糖母液干物质质量的5.5~7.5%。
[0021]步骤(1)中所述木糖母液的制备方法步骤包括如下步骤:
[0022]a、将从玉米芯 、甘蔗渣、甘蔗髓、棉籽壳和稻壳中选出的一种或几种原料，粉碎至1~2mm,加入去离子水,加热至80~100°C,保温搅拌2~5小时；
[0023]b、过滤后在固体中加入固体体积3~5倍质量浓度3~5%的盐酸，室温下，经频率为1OOMHz的超声波处理1~2小时，升温至100°C水解，回流1~2小时，抽滤得水解液；[0024]C、将上述水解液加温至75~80°C，边搅拌边加入比重为0.9~1.05的碳酸钙乳状液，于PH6~7.5下，保温I~2小时，过滤除渣；
[0025]d、蒸发:减压蒸发浓缩至所需浓度，即得木糖母液。
[0026]优选的，所述步骤(4)中氢溴酸的质量百分浓度为65~70%，最低不得低于45%。所述氢溴酸是以65~70%浓度的溴化氢溶液为好。
[0027]另一优选的，所述步骤(5)中二溴卫矛醇溶于叔丁醇的比例为Ig二溴卫矛醇溶于IOmL叔丁醇。
[0028]与最接近的现有技术比，本发明提供的方法的优异效果是: [0029]1、由于在脱色过程中加入活性炭的同时加入了二氧化硅颗粒，比现有技术中加活性炭同时加入氧化钙的过滤速度得到了很大的提高，同时又确保了良好的脱色效果；
[0030]2、由于本发明中加入的晶体生长促进剂为乙酸钾和无水乙醇，降低了生产成本；
[0031]3、与现有技术工艺生产的相比，本发明的二去水卫矛醇的纯度提高了，其得到的二去水卫矛醇在红外色谱图中杂峰明显减少；
[0032]4、本发明的生产工艺中以木糖母液为原料，取代了密花美登木提取物，扩大了产品的原料来源；
[0033]5、本发明制得的纯度更高的二去水卫矛醇其抗肿瘤疗效更加明显，可临床应用。
【【具体实施方式】】
[0034]实施例1
[0035]将玉米芯洗净粉碎至1mm，按料水比1:3的比例加入去离子水，加热至100°C，保温搅拌2小时；过滤后在固体中加入玉米芯5倍体积，质量浓度5%的盐酸，室温下，频率IOOMHz超声波处理1.5小时，升温至100°C水解，回流2小时，抽滤得水解液。水解液中仍含有HC1，因此需要中和。将上述水解液加温至78°C，边搅拌边加入比重为0.9的碳酸钙乳状液，调控至PH为7，为使沉淀充分，中和后保温I小时，过滤除渣。将除渣后的糖液减压蒸发，所得料液即为木糖母液。经检测此料液中含有半乳糖。
[0036]取质量浓度为65%的木糖母液，加除离子水稀释到质量浓度为32%，打入脱色釜，按木糖母液中干物质质量的5%加入活性炭，同时按干物质质量的0.6%加入5目的二氧化硅颗粒，调搅拌转速为180r / min，料液温度升至68°C后，保温45min，过滤，得到木糖母液脱色液；其中，所述除离子为经过阴阳离子交换柱处理过的去离子水，其PH为7.0~
7.5，Cl— ( 15ppm,电导率< 20 μ S / cm。将脱色液经过阳阴离子交换柱进行离子交换，得到净化液，净化液中木糖含量为59.52%，葡萄糖含量为8.69%，半乳糖含量为18.78%，阿拉伯糖含量为12.73%。将净化液打入原料罐，控制色谱分离系统温度为55°C，经过8柱装有氯型碱性阴离子色谱分离树脂的模拟移动床设备，控制分离系统用PH7.0，CF ( 15ppm,电导率<20yS / cm的去离子水洗脱，得到木糖和葡萄糖的混合液以及半乳糖和阿拉伯糖的混合液。其中木糖和葡萄糖混合液浓度为18.6%，木糖含量为85.4%，葡萄糖含量为12.6% ;半乳糖和阿拉伯糖混合液浓度为7.5%，半乳糖含量为56.6%，阿拉伯糖含量为30.5%。
[0037]将色谱分离得到的半乳糖和阿拉伯糖的混合液蒸发浓缩至质量百分浓度为38%，调料液PH为7.5，按干物质质量的3%加入镭铌镍催化剂，反应温度为125 °C，压力为IOMPa,搅拌速度为250r / min,催化加氢,使混合液中的半乳糖转化成卫矛醇,阿拉伯糖转化成阿拉伯糖醇，得到卫矛醇和阿拉伯糖醇的混合液。对混合液脱色、过滤、离子交换、结晶釜蒸发至过饱和，按料液质量的2%加晶体卫矛醇，同时按料液质量的0.02%加入乙酸钾及按料液体积的4%加入无水乙醇，搅拌下冷却至(TC，静置5天，离心，得到卫矛醇结晶。将此结晶用热乙醇溶解、冷却重结晶、无水乙醇洗涤和干燥，得到卫矛醇。此卫矛醇的纯度可达 99.8%o
[0038]将纯度99.8%的卫矛醇9g与18ml质量百分浓度为65 %的氢溴酸于80°C下，回流8小时，制得1，6_ 二溴卫矛醇，然后将产物倒入冰水中结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，6- 二溴卫矛醇结晶，然后将10.0gl, 6- 二溴卫矛醇结晶溶于叔丁醇中，加入料液质量I %的经过精制工序获得的含1，3_ 二溴卫矛醇低于1%的1，6-二溴卫矛醇晶种，搅拌，冷却至0°C，静置10天，得到1，6_ 二溴卫矛醇结晶，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到1，6_ 二溴卫矛醇。将5g制得的1，6_ 二溴卫矛醇溶于含有Sg碳酸钾的50ml叔丁醇中，进行消除反应，81°C下回流时间为I小时，将所得产物溶于叔丁醇中，加入料液质量1%的经过精制工序获得的含1，2，4，5- 二去水卫矛醇低于I %的1，2，5，6- 二去水卫矛醇种晶搅拌，降温至0°C，静置5天，得到1，2，5，6- 二去水卫矛醇结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，2，5，6- 二去水卫矛醇结晶，冷冻干燥得到二去水卫矛醇冻干粉，含1，2，4，5_ 二去水卫矛醇低于0.3%。
[0039]室温条件下1，2，5，6- 二去水卫矛醇的甲醇溶液在24小时内，没有发现重排转化成I，2，4，5-二去水卫矛醇的现象，当温度升高到37°C以上1，2，5，6-二去水卫矛醇在溶液状态存在分子内重排，转化成1，2，4，5_ 二去水卫矛醇的现象开始发生，随着温度升高变得越来越明显。将溶剂改为叔丁醇后，在同样温度下分子内重排转化成1，2，4，5_ 二去水卫矛醇的现象不明显。我们 注意到1，2，5，6_ 二去水卫矛醇在溶液状态存在分子内重排转化成1,2,4,5- 二去水卫矛醇的事实，将其用于含1，2，4，5- 二去水卫矛醇样品的精制工序。
[0040]实施例2
[0041]甘蔗渣洗净粉碎至2mm，按料水比1:3加入去离子水，加热至100°C，保温搅拌3小时；过滤后在固体中加入5倍固体体积，质量浓度5%的盐酸，室温下，频率IOOMHz超声波处理2小时，升温至100°C水解，回流I小时，抽滤得水解液。将上述水解液加温至80°C，边搅拌边加入比重为1.05的碳酸钙乳状液，调控至pH为6.5，为使沉淀充分，中和后保温I小时，过滤除渣。将除渣后的糖液减压蒸发，所得料液即为木糖母液。经检测此料液中含有半乳糖。
[0042]取质量浓度为65%的木糖母液，加除离子水稀释到质量浓度为34%，打入脱色釜，按木糖母液中干物质质量的8%加入活性炭，同时按干物质质量的1.5%加入10目的二氧化硅颗粒，调搅拌转速为150r / min，料液温度升至65°C后，保温35min，过滤，得到木糖母液脱色液；将脱色液经过阳阴离子交换柱进行离子交换，得到净化液，净化液中木糖含量为59.52%，葡萄糖含量为8.69%，半乳糖含量为18.78%，阿拉伯糖含量为12.73%。将净化液打入原料罐，控制分离系统温度为55°C，经过8柱装有氯型碱性阴离子色谱分离树脂的模拟移动床设备，控制色谱分离系统用PH7.5，Cl— ( 15ppm,电导率≤20 μ S / cm的去离子水洗脱，得到木糖和葡萄糖的混合液以及半乳糖和阿拉伯糖的混合液。其中木糖和葡萄糖混合液浓度为16.4%，木糖含量为79.8%，葡萄糖含量为11.8% ;半乳糖和阿拉伯糖混合液浓度为8.5%，半乳糖含量为57.2%，阿拉伯糖含量为25.5%。
[0043]将色谱分离得到的半乳糖和阿拉伯糖的混合液蒸发浓缩至质量百分浓度为40%，调料液PH为7.8，按干物质质量的4%加入镭铌镍催化剂，反应温度为130°C，压力为IlMPa,搅拌速度为300r / min,催化加氢,使混合液中的半乳糖转化成卫矛醇,阿拉伯糖转化成阿拉伯糖醇，得到卫矛醇和阿拉伯糖醇的混合液。对混合液脱色、过滤、离子交换、结晶釜蒸发至过饱和,按料液质量的2.5%加晶体卫矛醇，同时按料液质量的0.1%加入乙酸钾及按料液体积的3%加入无水乙醇，搅拌下冷却至-5°C，静置8天，离心，得到卫矛醇结晶。将此结晶用热乙醇溶解、冷却重结晶、无水乙醇洗涤和干燥，得到卫矛醇。
[0044]将所得的卫矛醇IOg与18ml质量百分浓度为70%的氢溴酸于80°C下，回流7小时，制得1，6_ 二溴卫矛醇，然后将产物倒入冰水中结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，6- 二溴卫矛醇结晶，然后将lgl，6- 二溴卫矛醇样品溶于叔丁醇中，加入经过精制工序获得的I，6- 二溴卫矛醇晶种搅拌，冷却至(TC，静置10天，得到I，6- 二溴卫矛醇结晶，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到1，6- 二溴卫矛醇。将5g制得的I，6- 二溴卫矛醇溶于含有IOg碳酸钾的50ml叔丁醇中，进行消除反应，80°C下回流时间为3小时，将所得产物溶于叔丁醇中，加入料液质量1.5%经过精制工序获得的含1，2，4，5_ 二去水卫矛醇低于1%的1，2，5，6-二去水卫矛醇种晶搅拌，降温至(TC，静置5天，得到1，2，5，6- 二去水卫矛醇结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，2，5，6- 二去水卫矛醇结晶，冷冻干燥得到二去水卫矛醇冻干粉，含I，2，4，5-二去水卫矛醇低于0.3%。
[0045]实施例3
[0046]玉米芯和甘鹿洛洗净粉碎至Imm,按料水比1:3加入去离子水,加热至80°C,保温搅拌4小时；排水后加入5倍固体体积，质量浓度3%的盐酸，室温下，频率IOOMHz超声波处理1.5小时，升温至100°C水解，回流1.5小时，抽滤得水解液。将上述水解液加温至780C，边搅拌边加入比重为0.9的碳酸钙乳状液，调控至pH为7，为使沉淀充分，中和后保温
1.5h，过滤除渣。将除渣后的糖液减压蒸发，所得料液即为木糖母液。经检测此料液中含有半乳糖。
[0047]取质量浓度为65%的木糖母液，加除离子水稀释到质量浓度为38%，打入脱色釜，按木糖母液中干物质质量的5.5%加入活性炭，同时按干物质质量的0.2%加入10目的二氧化硅颗粒，调搅拌转速为180r / min，料液温度升至62°C后，保温60min，过滤，得到木糖母液脱色液；将脱色液经过阳阴离子交换柱进行离子交换，得到净化液，净化液中木糖含量为59.52%，葡萄糖含量为8.69%，半乳糖含量为18.78%，阿拉伯糖含量为12.73%。将净化液打入原料罐，控制色谱分离系统温度为55°C，经过8柱装有氯型碱性阴离子色谱分离树脂的模拟移动床设备，控制分离系统用ρΗ7.2，Cl— ( 15ppm,电导率420 μ S / cm的去离子水洗脱，得到木糖和葡萄糖的混合液以及半乳糖和阿拉伯糖的混合液。其中木糖和葡萄糖混合液浓度为20.4%，木糖含量为75.4%，葡萄糖含量为17.6% ;半乳糖和阿拉伯糖混合液浓度为8 %，半乳糖含量为50.3 %，阿拉伯糖含量为28.9 %。
[0048]将色谱分离得到的半乳糖和阿拉伯糖的混合液蒸发浓缩至质量百分浓度为43%，调料液PH为8.0，按干物质质量的3%加入镭铌镍催化剂，反应温度为135 °C，压力为IlMPa,搅拌速度为350r / min,催化加氢,使混合液中的半乳糖转化成卫矛醇,阿拉伯糖转化成阿拉伯糖醇，得到卫矛醇和阿拉伯糖醇的混合液。对混合液脱色、过滤、离子交换、结晶釜蒸发至过饱和,按料液质量的2%加晶体卫矛醇，同时按料液质量的0.9%加入乙酸钾及按料液体积的4%加入无水乙醇，搅拌下冷却至0°C，静置5天，离心，得到卫矛醇结晶。将此结晶用热乙醇溶解、冷却重结晶、无水乙醇洗涤和干燥，得到卫矛醇。此卫矛醇的纯度可达 99.8%o
[0049]将纯度99.8%的卫矛醇IOg与18ml质量百分浓度为69%的氢溴酸于78°C下，回流8小时，制得1，6_ 二溴卫矛醇，然后将产物倒入冰水中结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，6_ 二溴卫矛醇结晶，然后将1.0gl, 6-二溴卫矛醇样品溶于叔丁醇中，加入料液质量I %经过精制工序获得的1，6-二溴卫矛醇晶种搅拌，冷却至0°C，静置7天，得到1，6_ 二溴卫矛醇结晶，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到1，6_ 二溴卫矛醇。将5g制得的1，6-二溴卫矛醇溶于含有5g碳酸钾的50ml叔丁醇中，进行消除反应，80°C下回流时间为2小时，将所得产物溶于叔丁醇中，加入料液质量1%经过精制工序获得的含1，2，4，5_ 二去水卫矛醇低于I %的1，2，5，6- 二去水卫矛醇种晶搅拌，降温至01:，静置5天，得到1，2，5，6- 二去水卫矛醇结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，2，5，6_ 二去水卫矛醇结晶，冷冻干燥得到二去水卫矛醇冻干粉，含I，2，4，5-二去水卫矛醇低于0.3%。
[0050]实施例4[0051]玉米芯、甘鹿洛、棉籽壳和稻壳洗净粉碎至Imm,按料水比1:3加入去离子水,加热至90°C，保温搅拌5小时；过滤后在固体中加入5倍固体体积，质量浓度4%的盐酸，室温下，频率IOOMHz超声波处理I小时，升温至100°C水解，回流2小时，抽滤得水解液。将上述水解液加温至78°C，边搅拌边加入比重为1.02的碳酸钙乳状液，调控至pH为7.5，为使沉淀充分，中和后保温2小时，过滤除渣。将除渣后的糖液减压蒸发，所得料液即为木糖母液。经检测此料液中含有半乳糖。
[0052]取质量浓度为65%的木糖母液，加除离子水稀释到质量浓度为36%，打入脱色釜，按木糖母液中干物质质量的7.5%加入活性炭，同时按干物质质量的1%加入5目的二氧化硅颗粒，调搅拌转速为180r / min，料液温度升至68°C后，保温45min，过滤，得到木糖母液脱色液；将脱色液经过阳阴离子交换柱进行离子交换，得到净化液，净化液中木糖含量为59.52%，葡萄糖含量为8.69%，半乳糖含量为18.78%，阿拉伯糖含量为12.73%。将净化液打入原料罐，控制色谱分离系统温度为55°C，经过8柱装有氯型碱性阴离子色谱分离树脂的模拟移动床设备，控制分离系统用ρΗ7.2，Cl— ( 15ppm,电导率≤20 μ S / cmm的去离子水洗脱，得到木糖和葡萄糖的混合液以及半乳糖和阿拉伯糖的混合液。其中木糖和葡萄糖混合液浓度为23.1 %，木糖含量为78.8%，葡萄糖含量为10.6% ;半乳糖和阿拉伯糖混合液浓度为8.5%，半乳糖含量为53.8%，阿拉伯糖含量为26.5%。
[0053]将色谱分离得到的半乳糖和阿拉伯糖的混合液蒸发浓缩至质量百分浓度为43%，调料液PH为8.0，按干物质质量的3%加入镭铌镍催化剂，反应温度为135 °C，压力为IlMPa,搅拌速度为350r / min,催化加氢,使混合液中的半乳糖转化成卫矛醇,阿拉伯糖转化成阿拉伯糖醇，得到卫矛醇和阿拉伯糖醇的混合液。对混合液脱色、过滤、离子交换、结晶釜蒸发至过饱和，按料液重量的1.8%加晶体卫矛醇，同时按料液质量的0.5%加入乙酸钾及按料液体积的2.5%加入无水乙醇，搅拌下冷却至(TC，静置5天，离心，得到卫矛醇结晶。将此结晶用热乙醇溶解、冷却重结晶、无水乙醇洗涤和干燥，得到卫矛醇。
[0054]将所得的卫矛醇9g与18ml质量百分浓度为65%的氢溴酸于78°C下，回流8小时，制得1，6-二溴卫矛醇，然后将产物倒入冰水中结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，6-二溴卫矛醇结晶，然后将10.0gl，6-二溴卫矛醇样品溶于叔丁醇中，加入料液质量2%的经过精制工序获得的1，6_ 二溴卫矛醇晶种搅拌，冷却至0°C，静置7天，得到1，6_ 二溴卫矛醇结晶，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到1，6-二溴卫矛醇。将5g制得的1，6_ 二溴卫矛醇溶于含有5g碳酸钾的50ml叔丁醇中，进行消除反应，80°C下回流时间为2小时，将所得产物溶于叔丁醇中，加入料液质量I %的经过精制工序获得的含1，2，4，5_ 二去水卫矛醇低于1%的1，2，5，6_ 二去水卫矛醇种晶搅拌，降温至0°C，静置I天，得到1，2，5，6_ 二去水卫矛醇结晶，经过无水叔丁醇洗涤，干燥得到1，2，5，6- 二去水卫矛醇结晶，冷冻干燥得到二去水卫矛醇冻干粉，含I，2，4，5-二去水卫矛醇低于0.3%。
[0055]二去水卫矛醇的结构鉴定:
[0056]以木糖母液为原料制备的二去水卫矛醇含有的色谱图杂质峰少于以广西特产的密花美登木提取物为原料合成的二去水卫矛醇色谱图。
[0057]对以木糖母液提取的卫矛醇为原料合成的二去水卫矛醇做抑瘤试验。分别建立人体脑神经胶质瘤(SHG-44)(昆明种小鼠)、肺腺癌肿瘤(LAX)(昆明种小鼠)小鼠皮下移植瘤模型，实验分2组，每组6只，雌雄各半，阳性药组腹腔注射二去水卫矛醇，本发明样品设3个剂量组，即荷瘤对照组，二去水卫矛醇低剂量组(20mg / kg),中剂量组(60mg / kg),高剂量组(120mg / kg)。接种肿瘤24小时后开始给药，各剂量组均每日静脉注射给药，连续7天。末次给药后24小时处死动物，剖取瘤重称重，以肿瘤生长抑制率为评价指标。
[0058]试验结果表明对人体肿瘤异种移植模型人体脑神经胶质瘤SHG-44 (皮下接种)有较明显的抗肿瘤疗效。试验结果如下:
[0059]表1 二去水卫矛醇对人体脑神经胶质瘤(SHG-44)小鼠的抗肿瘤作用
【权利要求】
1.一种制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于: (1)以150r/ min~180r / min的速度搅拌下,于质量百分比浓度为32~38%的木糖母液中加入活性炭和二氧化硅，加热至60~68°C，保温31~60min进行脱色、过滤、滤液经阴阳离子交换柱进行离子交换后进行色谱分离；所述色谱分离是在55°C~65°C下用8柱的模拟移动床分离，分离剂为氯型碱性阴离子色谱分离树脂，洗脱剂为经过阴阳离子交换柱处理的pH为7.0~7.5，Cl— ( 15ppm,电导率≤20 μ S / cm的去离子水，沈脱得到木糖和葡萄糖的混合液以及半乳糖和阿拉伯糖的混合液； (2)将步骤(1)经色谱分离得到的，蒸发浓缩至38~43%的质量百分比浓度的半乳糖和阿拉伯糖混合液，催化加氢得到卫矛醇和阿拉伯糖醇的混合液； (3)对步骤(2)得的混合液脱色、过滤、离子交换、蒸发至过饱和后，加入卫矛醇晶种和生长促进剂，结晶得结晶卫矛醇； (4)于70°C~80°C下，将步骤(3)得的卫矛醇与质量百分浓度<70%的氢溴酸反应7~8小时，将产物倒入冰水中结晶，无水叔丁醇洗涤，干燥，得到1，6_ 二溴卫矛醇结晶； (5)将步骤(4)制得的1，6_二溴卫矛醇溶于叔丁醇中，加入二溴卫矛醇晶种，搅拌下冷却至-15°C~0°C，静置5~10天，得到I，6-二溴卫矛醇产物，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到I，6-二溴卫矛醇； (6)将步骤(5)制得的产品溶于含有碳酸钾的叔丁醇中，80°C~82°C下回流I~3小时，制得二去水卫矛醇，将所得二去水卫矛醇溶于叔丁醇中，加入二去水卫矛醇晶种，降温至-15°C~0°C，静置I~5天，用无水叔丁醇洗涤，干燥，得到二去水卫矛醇结晶，冷冻干燥得到二去水卫矛醇冻干粉。
2.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述二氧化硅为5~10目的颗粒，其添加量为木糖母液干物质质量的0.2~1.5%，所述活性炭的添加量为木糖母液干物质质量的5~8%。
3.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述步骤(2)中催化加氢的条件为:料液pH为7.5~8.0，按干物质质量的3~4%加入镭铌镍催化剂，反应温度为125~135°C，压力为10~llMPa，搅拌速度为250~350r / min。
4.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述步骤(3)中的卫矛醇晶种为固体卫矛醇，加入量为料液质量的1.5%~2.5% ;所述生长促进剂是乙酸钾和无水乙醇，其加入量分别为为料液质量的0.015%~0.9%和料液体积的2.5%~4.5%。
5.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述步骤(3)中结晶的过程包括:搅拌下冷却至_15°C~0°C，静置5~10天，离心，所得晶体用热乙醇溶解、冷却重结晶、无水乙醇洗涤和干燥，得到结晶卫矛醇。
6.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述步骤(5)中加入的二溴卫矛醇种晶为1，6-二溴卫矛醇，所述的1，6-二溴卫矛醇中含有的1，3-二溴卫矛醇质量分数低于1%，所述的二溴卫矛醇种晶加入量为料液质量的1%~2%。
7.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述步骤(6)中加入的二去水卫矛醇种晶为1，2，5，6- 二去水卫矛醇，所述的1，2，5，6- 二去水卫矛醇中含有的1，2，4，5-二去水卫矛醇低于1%，所述的二去水卫矛醇种晶加入量为料液质量的1%~2%。
8.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述步骤(6)中在叔丁醇中加入碳酸钾的量为按每百毫升叔丁醇加入10~20g碳酸钾的比例加入。
9.如权利要求2所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:所述二氧化硅颗粒的添加量为木糖母液干物质质量的0.6~1.0%，所述活性炭的添加量为木糖母液干物质质量的5.5~7.5%。
10.如权利要求1所述的制备二去水卫矛醇的方法，其特征在于:步骤(1)中所述木糖母液的制备方法步骤包括如下步骤: a、将从玉米芯、甘蔗渣、甘蔗髓、棉籽壳和稻壳中选出的一种或几种原料，粉碎至I~2mm,加入去离子水，加热至80~100°C，保温搅拌2~5小时，过滤； b、过滤的固体物，在固体物中加入固体物体积3~5倍质量浓度3~5%的盐酸，室温下，经频率为100MHz的超声波处理1~2小时，升温至100°C水解，回流1~2小时，抽滤得水解液； C、将上述水解液加温至75~80°C，边搅拌边加入比重为0.9~1.05的碳酸钙乳状液，于pH6~7.5下，保温1~2小时，过滤除渣； d、蒸发:减压蒸发浓缩至所需浓度，即得木糖母液。
【文档编号】C07D301/26GK103923039SQ201410044162
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年1月30日 优先权日:2014年1月30日
【发明者】宋富智, 李德山, 梁世昌, 宋德顺 申请人:天津中津药业股份有限公司