由樟脑及其还原产物、冰片制备高纯度龙脑的方法
【专利摘要】由樟脑及其还原产物、冰片制备高纯度龙脑的方法，樟脑及其还原产物所含樟脑，冰片中所含樟脑采用异丙醇铝、钠－醇法、雷尼镍等还原法，生成樟龙脑和异龙脑。樟脑还原产物或冰片与低沸点仲醇－仲醇铝或叔醇－叔醇铝，通过密闭加热蒸出低沸点仲醇或叔醇，生成龙脑铝或异龙脑铝，继续密闭加热，异龙脑脱水重排生成莰烯，通过水蒸汽蒸馏，蒸出莰烯和龙脑。莰烯和龙脑通过蒸馏－升华法、萃取法、柱层析法单用或组合使用可实现分离。整个工艺流畅，操作简单，绿色环保，试剂低廉，成本低，易于工业生产，龙脑收率高。该法可除去冰片、樟脑还原产物中的樟脑、重金属、异龙脑，所得的龙脑含量较高，并提供了由冰片、樟脑还原产物制备莰烯的方法。
【专利说明】由樟脑及其还原产物、冰片制备高纯度龙脑的方法
【技术领域】
[0001]由樟脑及其还原产物、冰片制备高纯度龙脑的制备方法，其领域为化学和医药。
【背景技术】
[0002]冰片的药理作用及临床应用:冰片具有开窍醒神、清热止痛之功效，用于热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓等病症。冰片在中成药制剂中发挥多种功效，在医药领域应用非常广泛。从4个方面简要阐冰片的药理作用及主要药品:(1)对中枢神经系统的作用:冰片对中枢神经兴奋性有较强的双向调节作用，既有镇静安神功效，又有醒脑作用。主要产品有雪抑乐、脑通注射液、珠珀清脑片。(2)对循环系统的作用:对恢复心梗死区血流量、减慢心率、降低心肌耗氧量有治疗效果。主要产品复方丹参制剂、苏合香丸、冠心苏合丸、牛黄降压胶囊、苏冰滴丸。(3)促进药物吸收作用:冰片能够促进药物吸收，提高血管壁通透性，开放血-脑脊液屏障及血脑屏障，抑制药物肝脏代谢，从而提高其他药物的治疗效果。主要产品有磺啶冰黄片、双清注射液、安宫牛黄丸、骨友灵贴膏、金银三七胶囊、痛可舒酊、透骨灵橡胶膏、雪莲痛贴、金蓝气雾剂。(4)抗菌、抗炎、镇痛作用:冰片可去腐生肌、消肿止痛，故多用于口疮、痈肿，现代医药学试验证明，冰片有抗菌、消炎、止痛作用。主要产品有牛黄解毒丸、华佗再造丸、喉痛消炎丸、冰硼散、冰硼含片、五灵止痛胶囊、硼酸冰片滴耳液、醋酸氟轻松冰片乳膏、舒肤止痒酊、冰玉栓、珍珠明目滴眼液、麝香痔疮栓、赛霉安乳膏、麝香正骨水。冰片作为一种重要的中成药原料具有不可替代的药理作用，随着冰片的研究不断深入，研究成果的不断普及，医药对冰片认识逐渐深入， 冰片在临床上用途将逐渐扩宽。
[0003]香料和化妆品行业中的应用:冰片作为一种重要的香料，广泛用于配制迷迭香、熏衣草型香精。由于冰片对人体具有独特的清凉感，香精香料企业推出了一系列以冰片为主要成分的产品，并被下游终端消费者所接受，特别是在沐浴露、洗发露及护肤用品方面，冰片的应用日益广泛，因此冰片在合成香料领域的应用也将保持持续增长。
[0004]冰片的有效物质基础及杂质:2010版药典一部规定冰片的质量标准，含龙脑不得少于55.0%，樟脑不得过0.50%、重金属不得过百万分之五，砷量不得过百万分之二、不挥发物每IOg不得过3.5mg。根据药典标准，冰片真正的有效物质是龙脑，龙脑的量不少于55.0%，其余为杂质，均不能超过标准。以百分比计算，重金属、砷盐、不挥发物忽略不计，其异龙脑量为100% -0.50%-55.0%=44.50%,计冰片中异龙脑量不得超过44.50%，异龙脑也是杂质。其中，龙脑包括左旋龙脑和右旋龙脑，樟脑包括左旋樟脑和右旋樟脑，异龙脑包括左旋异龙脑和右旋异龙脑，右旋龙脑如结构(I)、左旋龙脑如结构(2)、右旋异龙脑如结构(3 )、左旋异龙脑如结构(4 )、右旋樟脑如结构(5 )、左旋樟脑如结构(6 )。
【权利要求】
1.由樟脑及其还原产物、冰片制备高纯度龙脑的方法，其特征具体在于:以仲醇为溶剂，加入铝粉，以AlCl3/I2/HgCl2为催化剂，通过加热反应，制备仲醇一仲醇铝； 采用低沸点的仲醇一仲醇铝溶液溶解樟脑或冰片或樟脑还原产物，在80°C _130°C蒸懼; 用沸点较低的仲醇一仲醇铝或叔醇一叔醇铝溶液，溶解冰片或樟脑还原产物，在800C _150°C通过密闭蒸馏低沸点溶剂，生成龙脑铝和异龙脑铝； 龙脑铝和异龙脑铝在130°C -270°C下，继续密闭蒸馏，异龙脑铝脱水重排成莰烯； 用水蒸汽蒸馏，冷却，得龙脑和莰烯混合物； 龙脑、莰烯混合物，在140°C -220°C升华，分别得龙脑和莰烯； 龙脑、莰烯混合物，经石油醚、环己烷、汽油等饱和烃溶解，用氧化铝、硅胶等层析柱，以石油醚、环己烷、汽油等饱和烃作为洗脱剂，回收洗脱剂，可得莰烯；用极性较大、沸点较低、冰片溶解度大的溶剂，如乙酸乙酯、乙醇等洗脱，回收洗脱剂，可得高纯度龙脑； 龙脑、莰烯混合物，经石油醚、环己烷、汽油等饱和烃溶解，用DMF/DMSO等极性大溶剂萃取，分取下层，加水稀释可得高纯度龙脑；回收上层溶剂，可得莰烯。
2.如权利I要求所述，其特征在于:冰片，主要指由松节油α-菔烯制得，主含左旋龙脑和右旋龙脑、左旋异龙脑、右旋异龙脑、尚含少量或微量的右旋樟脑、左旋樟脑组成的混合物，右旋龙脑如结构(I)、左旋龙脑如结构(2)、右旋异龙脑如结构(3)、左旋异龙脑如结构(4 )、右旋樟脑如结构(5 )、左旋樟脑如结构(6 )。
3.如权利I要求所述，其特征在于:樟脑，主要指由α-菔烯制得的合成樟脑，为右旋樟脑和左旋樟脑的混合物，右旋樟脑如结构(5 )、左旋樟脑如结构(6 )。
4.如权利I要求所述，其特征在于:樟脑还原产物，主要指合成樟脑通过醇一Na、异丙醇一异丙醇铝、Η2 - Pt、雷尼镍等还原剂还原而成，主含左旋龙脑和右旋龙脑、左旋异龙脑、右旋异龙脑、尚含少量或微量右旋樟脑、左旋樟脑，组成的混合物，右旋龙脑如结构(I)、左旋龙脑如结构(2)、右旋异龙脑如结构(3)、左旋异龙脑如结构(4)、右旋樟脑如结构(5)、左旋樟脑如结构(6)。
5.如权利I要求所述，其特征在于:龙脑，指左旋龙脑和右旋龙脑的混合物，右旋龙脑如结构(I)、左旋龙脑如结构(2)。
6.如权利I要求所述，其特征在于:莰烯，指由右旋异龙脑和左旋异龙脑脱水重排而成，茨烯如结构(7)。
7.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇，指沸点低于樟脑沸点的仲醇，包括异丙醇、环己醇、异丁醇、2-戊醇、3-戊醇，2-己醇、3-己醇等，或上述两种及两种以上醇的混合物，优选异丙醇。
8.如权利I要求所述，其特征在于:叔醇，指沸点低于樟脑沸点的叔醇，包括叔丁醇、叔戍醇、3-乙基-3-戍醇等。
9.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇铝与叔醇铝，仲醇铝指仲醇与铝粉经AlCl3/HgCl2A2催化剂制备仲醇铝，也指直接购买仲醇铝试剂。
10.如权利I要求所述，其特征在于:叔醇铝指叔醇与铝粉经AlCl3,HgCl2, I2催化剂制备仲醇铝，也指直接购买仲醇铝试剂。
11.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇铝起到还原樟脑的作用，仲醇与冰片或樟脑或樟脑还原产物重量比例在100:1-1:0.5，当樟脑含量小于3%时，仲醇用量优选为2-3倍量起始产物重量；当樟脑在3%的基础上，其含量每增加I %，仲醇用量增加0.5-1倍量起始物重量。
12.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其仲醇作为溶剂的用量优选起始物重量的2-3倍。
13.如权利I要求所述，其特征在于:叔醇一叔醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其叔醇作为溶剂的用量优选起始物重量的2-3倍。
14.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇铝起到还原樟脑的作用，其仲醇铝与冰片或樟脑或樟脑其还原产物与仲醇铝的摩尔比例1:10-100:1，当樟脑含量小于3%时，仲醇铝的摩尔用量优选为1/5-1/3倍起始产物的摩尔用量；当樟脑(天然樟脑)含量在3%的基础上，樟脑每增加I %，仲醇铝用量增加0.5%起始物的摩尔的重量。
15.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，仲醇铝的摩尔用量与冰片或樟脑还原产物总摩尔用量的比在1/8 - 1/1，其中优选 1/5-1/3。
16.如权利I要求所述，其特征在于:叔醇一叔醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，叔醇铝的摩尔用量也越多，叔醇铝的摩尔用量与龙脑和异龙脑总摩尔用量的比在1/8 - 1/1，其中优选1/5-1/3。
17.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇铝还原樟脑，优选异丙醇，其还原温度800C _130°C，优选 105°C _115°C。
18.如权利I要求所述，其特征在于:仲醇铝与龙脑和异龙脑密闭蒸馏置换生成龙脑铝和异龙脑铝，优选异丙醇，置换温度在80°C _150°C，其中优选110°C -130°C。
19.如权利I要求所述，其特征在于:龙脑铝和异龙脑铝密闭蒸馏脱水重排莰烯的温度1300C _270°C，优选异龙脑铝脱水重排温度为140°C _180°C。
20.如权利I要求所述，其特征在于:龙脑和莰烯的提纯，通过水蒸汽蒸馏，龙脑铝水解生成龙脑和氢氧化铝，龙脑与莰烯一起被蒸馏出来，得到莰烯和龙脑混合物。
21.如权利I要求所述，其特征在于:蒸馏-升华法分离莰烯和龙脑，其蒸馏-升华在140。。_210°C升华，优选 1600C -185。。。
22.如权利I要求所述，其特征在于:萃取法所用的极性溶剂，主要指DMSO、DMF、丙三醇、乙二醇、1，3_丙二醇，甲基甲酰胺、甲酰胺等，用于萃取时，极性溶剂与龙脑的比例优选不低于3:1。
23.如权利I要求所述，其特征在于:柱层析法分离龙脑和莰烯，柱层析填料主要指硅胶、氧化铝，启到吸附龙脑作用，与龙脑的比例3:1-10:1，其中优选3:1-5:1。
24.如权利I要求所述，其特征在于:在萃取法和柱层析法所用的饱和烃，主要指低沸点饱和烃及其混合物，石油醚、汽油、环己烷、正己烷、环戊烷、正戊烷等，溶解龙脑和莰烯混合物，在萃取中，起到溶解莰烯；在柱层析的洗脱中起到洗脱莰烯。
25.如权利I要求所述，其特征在于:铝粉与冰片或樟脑还原物用于生成龙脑铝和异龙脑铝，异龙脑铝脱水重排作用，铝粉与冰片或樟脑还原物重量比1:1-1:100，其中当樟脑含量较少时，铝粉与与冰片或樟脑还原物重量比优选1:20 -1:40。
26.如权利1，5要求所述，其特征在于:高纯度龙脑，指冰片或樟脑还原产物中的异龙脑通过生成异龙脑铝，脱水重排莰烯，龙脑和莰烯通过蒸馏一升华法、柱层析法、萃取法单用或组合使用制备而成的龙脑，或将樟脑制备樟脑还原产物，再通过上述方法制备而成的龙脑，高纯度龙脑中不含或含少量的异龙脑，其范围在65.0% -100%，分三级:一级优等品龙脑含量不低于96.0二级品龙脑含量低于一级优等品,但不低于85.0三级品龙脑含量低于二级品，但不低于65.0%。
27.如权利1，6要求所述，其特征在于:莰烯，指龙脑铝或异龙脑铝脱水重排而成，经水蒸气蒸馏，通过蒸馏一升华法、柱层析法、萃取法单用或组合使用制备而成的莰烯，莰烯纯度不低于90.0%。`
【文档编号】C07C7/04GK103739448SQ201410044285
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年2月1日 优先权日:2014年2月1日
【发明者】闻永举, 申秀丽 申请人:闻永举