3’-羟基伊曲康唑的用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及3'-羟基伊曲康唑的用途。
【背景技术】
[0002] 哺乳动物雷帕霉素革巴蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR)是细胞生长 和增殖的中心调节剂。mTOR介导的从P13K/AKT到下游目标S6K1和4E-BP1信号，可用于癌症 和/或其它增细胞增殖疾病的治疗。
[0003] 伊曲康唑是一种临床上用于治疗真菌感染的老药，近期的研究结果显示，其具有 其它生物活性。它是一种有效的血管生成抑制剂（Liu，Jun 0.et.all;ACS Chemical Biology 2(4): 263-70)和 VEGFR-2 受体自身磷酸化抑制剂（Liu, Jun O.et. all; Cancer Research 71 (21): 6764-72)。近年来，抑制VEGF和VEGF受体在癌症治疗领域已显示出巨大 的成功。临床研究结果发现，抗VEGF抗体可减慢肿瘤生长。Genetech公司将重组人源化抗 VEGF单克隆抗体应用于临床研究，并获得美国FDA批准上市。现时，贝伐单抗(Bevacizumab) 被应用于结肠癌的治疗，正在进行其他类型的肿瘤治疗研究。
[0004] VEGF和VEGF受体的抑制剂也可应用于由血管通透性增加引起的慢性炎症的治疗。 这些病变包括糖尿病、风湿性关节炎和牛皮癣等引起的视网膜病变。在糖尿病性视网膜病 (DR)和年龄相关性黄斑变性(AMD)疾病中，血管内皮生长因子(VEGF)诱导新血管形成和视 网膜血管通透性增加，最终导致视力的丧失。一般认为，伊曲康唑是在3'位置由CYP3A4代谢 成相应的羟基化合物。药物开发中，选择一个有效的化合物同时减少潜在毒性，是改善治疗 指数的一种方法。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供3'-羟基伊曲康唑在制备用于降低mTOR信号转导活性的药物 中的用途。
[0006] 3'-羟基伊曲康唑在制备用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。
[0007] 3'_羟基伊曲康唑在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
[0008] 所述的用途，其中所述癌症选自：皮肤癌、肺癌、肝癌、乳腺、宫颈癌和睾丸癌。
[0009] 3'_羟基伊曲康唑在制备用于预防或调节癌细胞和癌症的转移的药物中的用途。
[0010] 所述的用途，其中所述癌症选自：卵巢癌、儿童期肝细胞癌、转移性头颈鳞状细胞 癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺、成胶质细胞瘤和肉瘤。
[0011] 3'_羟基伊曲康唑在制备用于治疗或预防类风湿关节炎、视网膜病变、黄斑病变、 皮肤疾病、红斑狼疮的药物中的用途。
[0012] 所述的用途，其中所述视网膜病变选自：视网膜母细胞、囊样黄斑水肿(CME)、渗出 性年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿、或眼炎症性病症。
[0013] 本发明的目的是提供一种用于降低mTOR信号转导活性的药物组合物。
[0014] 药物组合物，其包含3'-羟基伊曲康唑或其可接受的盐、以及药学上可接受的载 体、稀释剂或赋形剂。
[0015] 所述的3'-羟基伊曲康唑为23,41?，2'3,3'1?羟基伊曲康唑、23,41?，2'3,3'3羟基伊 曲康唑、23,41?，2'1?，3'1?羟基伊曲康唑、23,41?，2'1?，3'3羟基伊曲康唑。
【附图说明】
[0016] 图1是25,41?，2'5伊曲康唑在体内代谢结果图。
[0017 ] 图2是2S，4R，2 ' S，3 ' R羟基伊曲康唑（1)抑制mTOR信号传导图。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合附图和【具体实施方式】，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明 的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
[0019] 本发明所述的化合物，在伊曲康唑侧链直接引入3'羟基。具体地说，本发明涉及施 用足量的3'_羟基伊曲康唑和/或3'-羟基伊曲康唑的前药，以降低mTOR信号转导活性。本发 明涉及新的伊曲康唑立体异构体的3'羟基衍生物，这些衍生物可应用于治疗癌症和其它细 胞增殖疾病，应用于治疗与mTOR活性有关的病症，用于抑制mTOR的信号传导。本发明涉及的 化合物见式I:
[0020]
[0021] 3'-羟基伊曲康唑为2S，4R，2'S，3'R羟基伊曲康唑（1)，2S，4R，2'S，3'S羟基伊曲康 唑(2)，23,41?，2'1?，3'1?羟基伊曲康唑(3)和23,41?，2'1?，3'3羟基伊曲康唑(4)。
[0022] 本发明还涉及式II的化合物：
[0023]
[0024] X是 P(〇)(〇H)2 和/或 S(0)(0H)2。
[0025] 所述的化合物能结合和/或调节mTOR信号传导活性。
[0026] 3'_羟基伊曲康唑在制备用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。通过 本文提供的方法和组合物治疗的疾病包括但不限于:癌症(下面进一步讨论）、自身免疫性 疾病、病毒类疾病、真菌疾病、神经/神经变性疾病、关节炎、炎症、抗增殖疾病（如视网膜 病）、神经元疾病、脱发、心血管疾病、移植排斥、炎性肠病、医疗程序(包括但不限于手术、血 管成形术等)诱发的增生。可以理解的是，在某些情况下，细胞可能无法处于高或低增殖状 态(异常状态），而需要治疗。因此，本发明的其中一个实施方案描述了对患有或者可能最终 发展成为这些疾病和状态的细胞或个体的应用。
[0027] 3 羟基伊曲康唑在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。其中所述癌症包 括实体瘤，如皮肤癌、肺癌、肝癌、乳腺、宫颈癌、睾丸癌等。其中一个实施方案描述了该化合 物用于治疗癌症。
[0028] 3'_羟基伊曲康唑在制备用于预防或调节癌细胞和癌症的转移的药物中的用途。 特别地，本发明的化合物可用于防止或调节卵巢癌、儿童期肝细胞癌、转移性头颈鳞状细胞 癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺、成胶质细胞瘤和肉瘤的转移。
[0029] 3'_羟基伊曲康唑在制备用于治疗或预防类风湿关节炎、视网膜病变、黄斑病变、 皮肤疾病、红斑狼疮的药物中的用途。本发明的化合物可用于治疗视网膜母细胞、囊样黄斑 水肿(CME )、渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD )、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑浮肿、或眼 炎症性病症。
[0030] 药物组合物，其包含3'_羟基伊曲康唑或其可接受的盐、以及药学上可接受的载 体、稀释剂或赋形剂。
[0031] 本发明包括游离状态的化合物，及其药学上可接受的盐和立体异构体。本发明所 述化合物药学上可接受的盐可通过碱性或酸性部分的化合物常规化学方法合成。一般地， 碱性化合物的盐通常是通过离子交换色谱，或通过游离碱与化学当量或过量所需成盐的无 机或有机酸在适宜的溶剂或各种溶剂组合下反应来制备。类似地，酸性化合物的盐是通过 与适当的无机或有机碱反应形成。
[0032] 因此，本发明化合物药学上可接受的盐包括由一个碱性化合物与无机或有机酸反 应所形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐的制备来源包括无机酸，如盐 酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，也包括有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬 脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基、苯乙酸、谷氨酸、苯甲 酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2_乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草 酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等。
[0033] 当本发明的化合物是酸性的式II时，合适的"药学上可接受的的盐"指的是那些由 药学上可接受的无毒碱制备的盐，包括无机碱和有机碱盐。无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、 铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选钙、镁、钾和钠盐。药用有机无毒碱 衍生的盐包括伯、仲和叔胺，取代胺，如天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精 氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N 1-二苄基乙二胺、二乙氨基、2-二乙、2-二甲基氨基乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨 酸、甲基吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨丁 三醇等。
[0034]上述药学上可接受的盐的制备方法和其他典型的药学上可接受的盐在Berg等人 的Pharmaceutical Salts，〃J.Pharm. Sci ·，1977:66:1-19文献中更详细地进行了描述。 [0035]还应当指出的是，本发明的化合物可能潜在内盐或两性离子，因为在生理条件下 化合物的脱质子酸性部分，如磷酸和硫酸基团，可以是阴离子，然后该电荷可以在内部平衡 掉对质子化或烷基化的碱性部分的阳离子电荷，如季氮原子。对于单独化合物，其具有内部 平衡电荷，因此不参与分子间的抗衡，也被认为是一种化合物的"游离形式"。
[0036]药学上可接受的盐可以通过任何合适的途径给动物病患进行给药治疗，包括口 月艮、肠胃外（例如静脉内、腹膜内和皮下）、透皮、眼内和局部。根据本发明，通常优选通过口 服给药治疗疾病。
[0037] 本发明的化合物可以作为单一的活性制剂，也可组合使用本发明的一种或多种化 合物或其它药剂。当联合给药时，该治疗剂可以配制成单独的组合物在同一时间或不同时 间给药，或治疗剂可作为单一组合物给药。
[0038] 本发明描述的基于由治疗有效量的上述化合物组成的药物组合物，任选自与药学 上可接受的添加剂、载体和/或赋形剂。本领域的普通技术人员会理解，本发明所述的一种 或多种化合物的治疗有效量，会随着需要治疗的感染或病症、疾病的严重