用于治疗前列腺癌的组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗前列腺癌的组合物
[0001 ] 本申请是国际申请号PCT/IB2010/001063，国际申请日2010年4月30日，中国申请 号201080019173.8,发明名称为"用于治疗前列腺癌的组合物"的专利申请的分案申请。 [0002]本发明设及用于治疗前列腺癌的组合物。
[000；3]背景
[0004] 前列腺癌是工业化国家中男性死亡率和发病率的一个主要原因。大多数前列腺癌 的生长依赖于睾酬，目前对晚期前列腺癌管理的医学方法包括雄激素阻断（androgen deprivation)。目的是将血清睾酬（T)减低至低于阐割水平（T < 0.5ng/mL)。运可通过，例 如，双侧睾丸切除术或通过施用促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂来实现。
[0005] 促性腺激素释放激素(Gn畑)是一种由下丘脑产生的天然激素，其在垂体中与受体 相互作用W刺激黄体生成素化H)的产生。为了减少LH产生，已经开发了 Gn畑受体(Gn畑-R) 的激动剂，诸如亮丙立德（1 eupro 1 i de) (Lupron)和戈舍瑞林(go sere 1 in)。所述GnRH-R激动 剂初始的作用是刺激LH释放，并且仅在延长治疗后的作用是使Gn畑-R脱敏，使得LH不再产 生，最终导致抑制由睾丸引起的睾酬产生。然而，该激动剂对LH产生的初始刺激作用导致雄 性激素产生的初始激增（initial surge)。运种现象，称为"睾酬激增（testosterone surge)"或"突发反应（flare reaction)"可持续2-4周之久，并可W刺激前列腺癌；其可W 导致当前症状的恶化或新症状诸如脊髓压迫症、骨痛和尿道梗阻的出现。已经采取的避免 该问题的一种方式已将Gn畑-R激动剂与抗雄激素物质，诸如氣他胺(f Iutamide)或比卡鲁 胺（bicalutamide)联合施用（已知为完全雄激素阻断治疗（total androgen ablation therapy) (AAT))。然而，抗雄激素物质的应用与严重的肝脏和胃肠道副作用有关。
[0006] 已经开发了促性腺激素释放激素受体(Gn畑-R)括抗剂W克服与GnR曲敦动剂相关 的"睾酬激增"或"突发反应"。Gn畑括抗剂竞争性结合和阻断Gn畑受体并导致LH和促卵泡激 素(FSH)排泄的快速减少，由此减少睾酬产生，其不具有初始刺激/激增。然而，GnR聞吉抗肤 经常与组胺释放活性的发生相关。
[0007] 尽管将GnR曲敦动剂和括抗剂用在雄激素阻断疗法中来治疗前列腺癌已经产生了 有前景的结果，但是仍然存在对于可获得药物的相对安全性的关注。例如，发现GnWl括抗剂 阿己瑞克TMUbare lix?)具有严重变态反应的风险，包括具有低血压和昏厥的过敏性反应， 并且还在一些情形中发现在治疗过程中失去功效。实际上，最终批准了阿己瑞克《(在美国 的Plenaxis?)，但是仅用于患有晚期前列腺癌的选择患者，并且最终因为与运些问题明显 相关的商业原因，在2005年从市场撤回。具体地，已经显示某些雄激素阻断疗法可W不利地 影响屯、血管健康（见，化nnucci等.（2006) J. Urology (泌尿学杂志）176:520-525;和化Zioni 等（1999)J.Natl.Canc.Inst.(国家癌症研究杂志)91:1033)。
[000引本申请人已经开发了第S代Gn畑括抗剂地加瑞克(degarelix)，其用于治疗前列 腺癌。地加瑞克是Gn畑的合成的十肤括抗剂。多中屯、随机研究的长期评估证明地加瑞克是 有效的和充分耐受的，其不具有系统性过敏反应的迹象（参见，Koechling,等，"Effeet of various GnRH antagonist on histamine release from human skin"(不同GnRH括抗剂 对来自人类皮肤的组胺释放的影响）；化ste;r，8th Int.Symp.Gn畑Analogues in Cancerfe Human Rep. ;subm.European J.Pharm. ,March 2009)。2008年2月27 日将销售许可的申请/ 每月施用的制剂的新药申请提交至抑A和EMEA。抑A在2008年12月24日，且EMEA在2009年在2 月27日批准销售许可。
[0009] 然而，存在对长期(例如，1年W上的时期)保持血清睾酬低于0.5ng/mL同时最小化 施药的需要(并因此减少患者对例如每月去医院的需要）。
[0010] 申请人已经发现，为了长期维持血清睾酬低于0.5ng/mL(即防止睾酬突破 (break化rough))，需要W运样的方式施用地加瑞克，所述方式是将(地加瑞克的）中值血浆 波谷（trough)浓度维持高于9-lOng/ml，优选高于11或12或13ng/mL(见图1)。W前的制剂 (例如用于每月施用的制剂)在3个月的时期内不防止睾酬突破。然而，由于副作用的风险和 还因为剂量大小可W变得难W管理，因此仅增加剂量并不简单。
[0011] 地加瑞克配置为（乙酸地加瑞克的）粉末，其重构为用于皮下注射的溶液。其使用 注射用水rWFI")或，根据地加瑞克剂量和浓度，使用甘露醇溶液(例如2.5 %或5 % )来重 构，从而保持等渗。
[0012] 在水性介质中，在5mg/mLW上的浓度，乙酸地加瑞克证明成核依赖性肌纤维震颤 (nucleation dependent fibrillation)，运赋予该物质其在注射位点处形成体内凝胶状 胆库(depot)的能力。因此，当接触到身体组织诸如血浆时，地加瑞克自发形成凝胶胆库。地 加瑞克然后通过W持续方式扩散由该胆库释放。地加瑞克肌纤维震颤容许成核依赖性机 审Ij，并且胆库的性质因此主要与地加瑞克浓度相关。
[0013] 已经提议地加瑞克W两个阶段由胆库释放:给药后立即快速释放，其导致高初始 血浆浓度水平;和缓慢释放阶段，其决定维持阶段中血浆浓度水平。在地加瑞克的药物动力 学(PK)建模中运两个不同的阶段已经被描述为控制来自胆库的释放的两个一级（first-order) 输入阶段:快速输入 ，其导致通过快速吸收半衰期描述的初始快速释放 ，和缓慢输 入，其导致通过缓慢吸收半衰期描述的观察到的延长阶段。
[0014] 浓度-时间曲线下面积(AUC)与注射溶液的剂量和浓度二者相关。AUC随剂量增加 而增加，但是如果注射溶液的浓度增加，AUC减小。因此，在使用10，20，30，40，和60mg/mL的 剂量浓度时，绝对生物利用度已经分别评估为43.4% ,40.0% ,31.1% ,27.4%，和21.3%; 增加该浓度降低总生物利用度。观察到增加浓度的实践优势是在增加患者顺应可能性等的 条件下，减小注射体积。
[001引申请人已经意外地发现，处于高剂量和高浓度，例如，如在维持阶段应用的地加瑞 克施用与地加瑞克由生成的胆库较慢释放特征（W及上述地加瑞克生物利用度总体降低） 相关。运种意外的影响意味着W确定的高浓度施用确定剂量的地加瑞克提供胆库，所述胆 库释放足够的地加瑞克W具有所需的治疗作用（即所需的血浆浓度），但是充分缓慢地释放 地加瑞克W使得血浆浓度长期保持在治疗有效水平(例如，=个月W上，假定足够的起始剂 量）。增加地加瑞克的浓度意味着注射量大小甚至在运些较高的剂量下易于管理，其具有出 人意料的益处，即持续释放能力实际增加。
[0016] 发明概述
[0017] 申请人已经开发了用于W高剂量和高浓度施用地加瑞克的组合物，所述组合物在 根据本发明施用时，可W在不需要每月注射的条件下提供地加瑞克的持续释放。
[0018] 因此，根据本发明，在第一方面，提供用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用 盐(例如，乙酸盐)的组合物，其中所述组合物包括溶解在溶剂(例如水性溶剂，例如水）中的 地加瑞克和赋形剂(例如共冷冻干燥物ko-lyophiIisate)，例如糖，例如甘露醇）的冷冻干 燥物（Iyo地i 1 isate)，并且W浓度为20-80mg地加瑞克/mL溶剂的起始剂量200-300mg地加 瑞克施用于患者；随后在起始剂量后14-56天施用浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的维持 剂量320-550mg地加瑞克；（任选地）随后进行浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的一个或多 个进一步的维持剂量320-550mg地加瑞克，其W各维持剂量之间间隔56天-112天来施用。
[0019] 在一个实例中，组合物W200-300mg的起始剂量施用于患者；随后是在起始剂量 后，一个月，例如28天施用的320-550mg的维持剂量;随后是维持剂量之间间隔S个月（例如 84天）的一个或多个进一步的320-550mg的维持剂量。地加瑞克的起始剂量可W是例如 240mg，浓度是例如40mg地加瑞克/mL溶剂。所述或每个维持剂量可W是例如360mg或480mg， 浓度是例如60mg地加瑞克/mL溶剂。