一种妥布霉素地塞米松纳米混悬滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种妥布霉素地塞米松纳米混悬滴眼液。
【背景技术】
[0002] 妥布霉素地塞米松滴眼液是糖皮质激素和抗生素的复方制剂，常用于治疗对肾上 腺皮质激素敏感的眼科炎性病变、眼表的细菌感染及潜在感染性疾病，可减轻水肿和炎性 反应；也适用于慢性前葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜损伤；对一些 常见的眼部细菌和病原菌感染也有一定的疗效。
[0003] 该制剂原研药的商品名为"典必殊"（T0BRADEX)，由美国爱尔康公司（ALCON)生 产，1995年进入我国市场。由于混悬滴眼液的粒径大小与患者滴眼的舒适度、药物疗效以及 在组织中的作用时间等密切相关，因此，改进制备工艺，有效降低国内同类滴眼液中地塞米 松的粒径，对于提升业内质量标准，改善国产妥布霉素地塞米松滴眼液的治疗效果至关重 要。此外，目前妥布霉素地塞米松滴眼液主要组分地塞米松的灭菌主要采用干法灭菌、辐照 灭菌，如：专利号为ZL 97105772. 9的中国发明专利《眼用复方妥布霉素混悬液的制法》即 公开了采用160Γ干热或2-2. 5兆拉德辐射或2537A波长的紫外光照射对地塞米松进行 灭菌的方法，但上述灭菌法存在灭菌不够彻底或对灭菌设备有特殊要求的缺陷。
【发明内容】
[0004] 本发明的技术方案是提供了一种新的妥布霉素地塞米松纳米混悬滴眼液。本发明 的另一技术方案是提供了该滴眼液的制备方法。
[0005] 本发明提供了一种妥布霉素地塞米松纳米混悬滴眼液，其特征在于：该滴眼液由 下述百分含量的原料药及辅料制备而成：
[0006] 地塞米松0. 1 % w/v、妥布霉素0. 3 % w/v、水溶性高分子聚合物0. 2~0. 5 % w/v、 湿润剂〇· 025~0· 1 % v/v、渗透压调节剂0· 3~0· 6% w/v、pH调节剂I. 0~I. 5% v/v、 金属离子络合剂〇. 0025~0. 01% w/v、防腐剂0. 1~0. 3 % v/v。
[0007] 其中，所述的水溶性高分子聚合物为：羟丙甲纤维素（E50)、羟丙甲纤维素 (15000cp S)、羟丙甲纤维素（K100M)、羟丙甲纤维素（K100)羟丙甲纤维素（E15)、羟丙甲纤 维素（低取代）；所述的湿润剂为：吐温80 ;所述的渗透压调节剂为：氯化钠；所述的pH调 节剂为：稀盐酸、稀硫酸；所述的金属离子络合剂为：依地酸二钠；所述的防腐剂为：苯扎溴 铵、苯扎氯铵。
[0008] 其中，所述的水溶性高分子聚合物为：羟丙甲纤维素；所述的湿润剂为：吐温80 ; 所述的渗透压调节剂为：氯化钠、硫酸钠；所述的PH调节剂为：稀盐酸；所述的金属离子络 合剂为：依地酸二钠；所述的防腐剂为：苯扎溴铵。
[0009] 具体地，该滴眼液由下述百分含量的原料药及辅料制备而成：
[0010] 地塞米松0. 1% w/v、妥布霉素0. 3 % w/v、氯化钠0. 4 % w/v、轻丙甲纤维素0. 4% w/v、依地酸二钠0. 005% w/v、浓度为5%的苯扎溴铵溶液0. 2% v/v、吐温800. 05% v/v、硫 酸钠 I. 0% w/v、稀盐酸 I. 5% v/v。
[0011] 其中，所述的滴眼液的pH值为6· 0~6· 5。
[0012] 本发明还提供了一种制备所述的滴眼液的方法，它包括如下步骤：
[0013] a、按照配方量称取除地塞米松、稀盐酸以外的其他组分，用注射用水将其溶解，经 0. 22 μ m微孔滤膜过滤，得澄清溶液A ;
[0014] b、按照配方量称取地塞米松，以配制总量15%的注射用水悬浮，加稀盐酸调节pH 值至3. 0~4. 0,采用高剪切分散乳化技术进行剪切乳化，制得地塞米松混悬液，经0. 22 μ m 微孔滤膜过滤除菌，得混悬液B ;
[0015] c、将混悬液B转入溶液A中，搅拌，混合均勾，调节pH值至6. 0~6. 5,即得。
[0016] 其中，b步骤所述的乳化条件为：1000r/min，15min。
[0017] 其中，b步骤所述的混悬液B中地塞米松微粒的平均粒径小于120nm，80%的地塞 米松微粒粒径在IOOnm以下。
[0018] 本发明针对上述制备方法的不足，通过反复试验研究，提出了一种新的妥布霉素 地塞米松纳米混悬滴眼液制备方法，解决了上述问题，极大提高了该制剂品种的产品质量 和治疗效果。
[0019] 本发明提供的妥布霉素地塞米松纳米混悬滴眼液的制备方法生产工艺简便、重现 性好，除菌方法简单有效，辅料易得，适合工业化生产。
[0020] 本发明的效益主要包括：
[0021] 1)地塞米松难溶于水，因此制备成混悬滴眼液的粒径关系到产品质量以及治疗效 果，该有效组分粒径大小的控制是制备工艺的关键。相比现有的制备方法，本发明可进一步 降低地塞米松的粒径，有效提高该滴眼液的生物利用度和延长药物的作用时间，显著改善 患者滴眼时的舒适度。
[0022] 2)本发明的制备方法条件温和、操作简便、重现性好；产品质量稳定可靠、疗效显 著。
[0023] 3)本发明有效降低了地塞米松粒径，故仅采用0.22 μπι微孔滤膜过滤除菌，避免 了该组分目前通常使用的干法灭菌、辐照灭菌对设备的特殊要求，简化了灭菌工艺，在确保 产品质量的同时，大大提高了生产效率。
[0024] 4)采用本发明工艺制备的产品，因降低了地塞米松粒径及辅料的用量，经家兔眼 部刺激性实验证明无眼部刺激性，试验结果与原研制剂"典必殊" 一致，眼部使用舒适安全。
[0025] 5)经家兔药效试验证明，采用本发明工艺制备的滴眼剂在家兔眼部组织中的浓度 较原研制剂"典必殊"在家兔眼部组织的浓度更高，说明其药效优于原研制剂。
[0026] 6)采用本发明工艺制备的产品，重点质量指标、安全性、有效性等各方面均优于目 前同类制剂产品。
【附图说明】
[0027] 图la.原研组药物浓度
[0028] 图Ib.自制组药物浓度
【具体实施方式】
[0029] 通过以下实施例进一步说明本发明，但以下实施例不构成对本发明的限制。
[0030] 实施例一：
[0031] 处方：
[0032] 地塞米松 0.1% 妥布禕素 0.3% 氯化钠 0.4% 羟丙甲纤维素（E50) 0.4% 依地酸二钠 0.005% 5%的苯扎溴铵溶液 0.2% 吐温 80 0.05% 硫酸钠 1.0% 稀盐酸 1.5% 注射用水加至100mL
[0033] 制备工艺：
[0034] 1)称取处方量的妥布霉素、氯化钠、依地酸二钠，溶解于适量注射用水，量取苯扎 溴铵溶液、吐温80溶液加入上述溶液，搅拌均匀，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；称取处方量 的羟丙甲纤维素（E50)，溶解于适量注射用水，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，与上述溶液混 合，备用。
[0035] 2)称取处方量的地塞米松，悬浮于适量的注射用水，加稀盐酸调节pH值至3. 0~ 4.0,高剪切分散乳化机剪切15min(1000r/min)，制备得地塞米松混悬液（粒径范围：50~ 200nm)，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，备用。
[0036] 3)将2)液转入1)液，搅拌15min，加稀盐酸调节pH值至6. 0。
[0037] 实施例二：
[0038] 处方：
[0039] 地塞米松 0.1% 妥布镡素 0.3% 氯化钠 0.4% 轻丙甲纤维素（15000cps) 0.4% 依地酸二钠 0.005% 5%的苯扎溴铵溶液 0.2% 吐温 80 0.05% 硫酸钠 1.0% 稀盐酸 1.5% 注射用水加至100 ml.
[0040] 制备工艺：
[0041] 1)称取处方量的妥布霉素、氯化钠、依地酸二钠，溶解于适量注射用水，量取苯扎 溴铵溶液、吐温80溶液加入上述溶液，搅拌均匀，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；称取处方量 的羟丙甲纤维素（15000cps)，溶解于适量注射用水，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，与上述 溶液混合，备用。
[0042] 2)称取处方量的地塞米松，悬浮于适量的注射用水，加稀盐酸调节pH值至3. 0~ 4.0, 高剪切分散乳化机剪切15min(1000r/min)，制备得地塞米松混悬液（粒径范围：50~ 200nm)，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，备用。
[0043] 3)将2)液转入1)液，搅拌15min，加稀盐酸调节pH值至6. 0。
[0044] 实施例三：
[0045] 处方：
[0046] 地塞米松 0.1% 妥布霉素 0.3% 氯化钠 0.4% 羟丙甲纤维素（KlOOM) 0.4% 依地酸二钠 0.005% 5%的苯扎溴铵溶液 0.2% 吐温 80 0.05% 硫酸钠 1.0% 稀盐酸 1.5%
[0047] 注射用水加至100mL
[0048] 制备工艺：
[0049] 1)称取处方量的妥布霉素、氯化钠、依地酸二钠，溶解于适量注射用水，量取苯扎 溴铵溶液、吐温80溶液加入上述溶液，搅拌均匀，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；称取处方量 的羟丙甲纤维素（K100M)，溶解于适量注射用水，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，与上述溶液 混合，备用。
[0050] 2)称取处方量的地塞米松，悬浮于适量的注射用水，加稀盐酸调节pH值至3. 0~ 4.0, 高剪切分散乳化机剪切15min(1000r/min)，制备得地塞米松混悬液（粒径范围：50~ 200nm)，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，备用。
[0051] 3)将2)液转入1)液，搅拌15min，加稀盐酸调节pH值至6. 0。
[0052] 实施例四：
[0053] 处方：
[0054] 地塞米松 0.1% 妥布霉素 0.3% 氯化钠 0.4% 羟丙甲纤维素（K100) 0.4% 依地酸二钠 0.005% 5%的苯扎溴铵溶液 0.2% 吐温 80 0.05% 硫酸钠 1.0% 稀盐酸 1.5% 注射用水加,个:100mL
[0055] 制备工艺：
[0056] 1)称取处方量的妥布霉素、氯化钠、依地酸二钠，溶解于适量注射用水，量取苯扎 溴铵溶液、吐温80溶液加入上述溶液，搅拌均匀，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌；称取处方量 的羟丙甲纤维素（K100)，溶解于适量注射用水，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，与上述溶液混 合，备用。
[0057] 2)称取处方量的地塞米松，悬浮于适量的注射用水，加稀盐酸调节pH值至3. 0~ 4.0,高剪切分散乳化机剪切15min(1000r/min)，制备得地塞米松混悬液（粒径范围：50~ 200nm)，0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，备用。
[0058] 3)将2)液转入1)液，搅拌15min，加稀盐酸调节pH值至6. 0。
[0059] 实施例五：
[0060] 处方：
[0061] 地塞米松 0.1% 妥布霉素 0.3% 氯化钠 0.4% 羟丙甲纤维素（E15) 0.4% 依地酸二钠 0.005% 5%的苯扎溴铵溶液 0.2% 吐温 80 0,05% 硫酸钠 1.0% 稀盐酸 1.5% 注射用水加:个: