一种外用药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种更加稳定的外用药物组合物。
【背景技术】
[0002] 钙泊三醇为VD3衍生物，体外数据显示，钙泊三醇能诱导分化及抑制角化细胞的 繁殖，这是治疗银屑病的基础。二丙酸倍他米松属高效含卤皮质激素类药物，与其它局部作 用皮质类固醇类似，二丙酸倍他米松具有抗炎、止痒、血管收缩和免疫抑制特性。两者均为 一线外用银屑病治疗药物。权威临床数据显示，钙泊三醇与二丙酸倍他米松的复方制剂治 疗银屑病的有效率显著优于它们单独使用时的有效率。
[0003] 爱尔兰利奥制药有限公司（LEO Pharma Inc.)研究开发的钙泊三醇倍他米松软膏 于2006年1月在美国上市，商品名为Tac丨onexK,之后于2008年9月在国内批准上市，商品 名为.Daivobet'
[0004] LEO的专利ZL00807667. 7公开了以聚氧丙烯-15-S-硬脂醇醚为代表的溶剂C将 钙泊三醇溶解，并对聚氧丙烯-15-S-硬脂醇醚进行了专利保护。研究表明，采用聚氧丙 烯-15-S-硬脂醇醚作为溶剂时，在制备过程中存在如下问题：由于醚类和凡士林等烃类物 质不互溶，发生相分离现象，导致长时间高温条件下存放时，软膏剂型不稳定、杂质增加、含 量不均匀。
[0005] 鉴于专利ZL00807667. 7的上述缺陷，专利申请CN201310030616. 9提供了一种钙 泊三醇倍他米松软膏，其中钙泊三醇和二丙酸倍他米松均以微粉颗粒形式存在，均匀分散 于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中。该软膏在40°C以上高温时具有更好的稳定性，即使在50°C 时也不发生相的分尚。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的在于提供一种包含钙泊三醇和二丙酸倍他米松的外用药物组 合物，该药物组合物与现有技术相比更加稳定。
[0007] 本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
[0008] -种外用药物组合物，其原料组成为每1000 g药物组合物中含有：
[0009] 钙泊三醇（无水物） OiBg
[0010] 二丙酸倍他米松 （).643g 中链甘油三酯 30-75g 液状石蜡 20-60g 消旋α-生育酚 O.Ql-O.lg,
[0011] 上述药物组合物还可以含有药学上可接受的抗氧化剂，其中抗氧化剂选自维生素 E、维生素 C、丁羟甲苯和柠檬酸中的一种或多种。
[0012] 上述药物组合物还可以含有药学上可接受的渗透促进剂，其中渗透促进剂选自油 醇、亚油醇、亚麻醇、月桂醇、肉豆蘧醇、鲸蜡醇和硬脂醇中的一种或多种。
[0013] 上述药物组合物还可以含有药学上可接受的软膏基质，其中软膏基质选自白凡士 林、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡中的一种或多种。
[0014] 在本发明的一个实施方案中，每1000 g药物组合物中含有：
[0015] 钙泊三醇（无水物） 0,05.g 二丙酸倍他米松 0,643g 中链甘油三酯 75g 液状石蜡 30g 消旋α-生育酚 0.05g 白凡士林 894.257g。
[0016] 在本发明的另一个实施方案中，每1000 g药物组合物中含有：
[0017] 钙泊三醇（无水物） 〇〇5g 二丙酸倍他米松 〇,643g 中链甘油三酯 40g 液状石蜡 50? 消旋α-生育酚 0.0? 白凡士林 909 287g。
[0018] 在本发明的一个优选实施方案中，每1000 g药物组合物中含有：
[0019] 钙泊三醇（无水物) 0 05g 二丙酸倍他米松 0.643g 中链甘油三酯 50g 液状石蜡 3 Og
[0020] 消旋α-生育酚 0,02g 白凡士林 919.287g。
[0021] 在本发明的另一个优选实施方案中，每1000 g药物组合物中含有：
[0022] 钙泊三醇（无水物） 0.05g 二丙酸倍他米松 0.643g 中链甘油三酯 5Qg 液状石蜡 30g 消旋α-生育酚 0.02g 丁羟甲苯 0.0:05g 白凡士林 919.282g。
[0023] 在本发明的另一个优选实施方案中，每1000 g药物组合物中含有：
[0024] 钙泊三醇（无水物） 0 05g 二丙酸倍他米松 OJ43g 中链甘油三酯 50g 液状石蜡 30:g 消旋α-生育酚 0.02g 丁羟甲苯 0.005g 油醇 20g 白凡士林 899.282g。
[0025] 在本发明的另一个优选实施方案中，每1000 g药物组合物中含有：
[0026] 钙泊三醇（无水物） 0.05g 二丙酸倍他米松 0.643g 中链甘油三酯 50g 液状石蜡 .3()g 消旋α-生育酚 0.02g 丁羟甲苯 0.005g 白凡士林 829J82g 羊毛脂 9%。
[0027] 本发明的另一个目的在于提供一种制备上述药物组合物的方法。
[0028] 本发明所提供的上述药物组合物的制备方法包括以下步骤：
[0029] ⑴称取处方量软膏基质，于60°C水浴加热至熔化完全，降温至45-50°C，处方中 如有抗氧化剂和/或渗透促进剂，则加入抗氧化剂和/或渗透促进剂，搅拌均匀后备用；
[0030] (2)称取处方量液状石蜡，加入处方量消旋α -生育酚，搅拌至溶解完全；加入处 方量二丙酸倍他米松（90%粒子粒度< 15μπι)，搅拌至分散均匀，备用；
[0031] (3)称取处方量中链甘油三酯，加入处方量钙泊三醇，于50°C水浴加热至溶解完 全，备用；
[0032] (4)将步骤（2)和（3)的产物加入到步骤（1)的产物中，以4000rpm的速度乳化 15min ；
[0033] (5)乳化结束，降温至25-35°C，分装，即得。
【具体实施方式】
[0034] 以下结合具体实施例和试验例对本发明作进一步的详细说明，但不应被理解为对 本发明保护范围的限制。
[0035] 实施例1
[0036] 处方：
[0037] 钙泊三醇（无水物） 0.05g 二丙酸倍他米松 0.643g 中链甘油三酯 75g 液状石蜡 30g 消旋α-生育酚 0.05g: 白凡士林 制成1000 g
[0038] 制备工艺：
[0039] (1)称取处方量白凡士林，于60°C水浴加热至熔化完全，降温至45-50°C，备用； [0040] (2)称取处方量液状石蜡，加入处方量消旋α -生育酚，搅拌至溶解完全；加入处 方量二丙酸倍他米松（90%粒子粒度< 15μπι)，搅拌至分散均匀，备用；
[0041] (3)称取处方量中链甘油三酯，加入处方量钙泊三醇，于50°C水浴加热至溶解完 全，备用；
[0042] (4)将步骤（2)和（3)的产物加入到步骤（1)的产物中，以4000rpm的速度乳化 15min ；
[0043] (5)乳化结束，降温至25-35°C，分装，即得。
[0044] 实施例2
[0045] 处方：
[0046] 钙泊三醇（无水物） 0.05g 二丙酸倍他米松 0.643g 中链甘油三酯 40g 液状石蜡 50g 消旋α-生育酚 0,02g 白，凡士林 制成1000 g
[0047] 制备工艺：
[0048] (1)称取处方量白凡士林，于60°C水浴加热至熔化完全，降温至45-50°C，备用；
[0049] (2)称取处方量液状石蜡，加入处方量消旋α -生育酚，搅拌至溶解完全；加入处 方量二丙酸倍他米松（90%粒子粒度< 15μπι)，搅拌至分散均匀，备用；
[0050] (3)称取处方量中链甘油三酯，加入处方量钙泊三醇，于50°C水浴加热至溶解完 全，备用；
[0051] (4)将步骤（2)和（3)的产物加入到步骤（1)的产物中，以4000rpm的速度乳化 15min ；
[0052] (5)乳化结束，降温至25-35°C，分装，即得。
[0053] 实施例3
[0054] 处方：
[0055] 钙泊三醇（无水物） 0.05g 二丙酸倍他米松 0.643g 中链甘油三酯 50g 液状石蜡 30g 消旋α-生育酚 （).02g 白凡士林 919.287g,:
[0056] 制备工艺：
[0057] (1)称取处方量白凡士林，于60°C水浴加热至熔化完全，降温至45_50°C，备用；
[0058] (2)称取处方量液状石蜡，加入处方量消旋α -生育酚，搅拌至溶解完全；加入处 方量二丙酸倍他米松（90%粒子粒度< 15μπι)，搅拌至分散均匀，备用；
[0059] (3)称取处方量中链甘油三酯，加入处方量钙泊三醇，于50°C水浴加热至溶解完 全，备用；
[0060] (4)将步骤⑵和（3)的产物加入到步骤（1)的产物中，以4000rpm的速度乳化 15min ；
[0061] (5)乳化结束，降温至25_35°C，分装，即得。
[0062] 实施例4
[0063] 处方：
[0064] 钙泊三醇（无水物） 0.05g 二丙酸倍他米松 0.643g 中链甘油三酯 5〇g 液状石蜡 30g 消旋α-生育酚 0.02g 丁羟甲苯 0.005g 白凡士林 919.282g。
[0065] 制备工艺：
[0066