一种用于皮肤上的外用制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及皮肤外用制剂领域，特别是涉及一种用于治疗疹痤疮和光老化的外用 制剂。
【背景技术】
[0002] 痤疮是青少年比较常见的皮肤病。痤疮的发病机制与内分泌因素导致的皮脂分泌 过多、微生物、毛孔周围细胞角化脱落异常导致毛孔堵塞、炎症因素、皮肤屏障损坏等因素 有关。除了青少年外，成年人，尤其是女性，近年来痤疮的发病率也越来越明显。
[0003] 对于轻度、中度痤疮，一线疗法为外用药物。重度痤疮(比如结节、囊肿型痤疮），则 需要内服药物与外用药物相结合。常见的外用制剂的有效成分有维生素 A类、抗生素、过氧 苯甲酰(BPO)、α羟基羧酸/β羟基羧酸(AHA/BHA)、硫化物等。其中抗生素、BPO和硫化物针对 的是痤疮的微生物因素。通过外用抗生素，降低痤疮丙酸杆菌的数量，从而减少痤疮丘疹。 抗生素容易引起细菌的耐药性，因而限制了其长期的运用。而BPO和硫化物则非常刺激，不 适用于比较敏感的皮肤。ΑΗΑ、ΒΗΑ的作用则具有溶解角质的作用，因而可以疏通毛孔，减少 痤疮的发作，但对敏感皮肤也有一定的刺激性。维生素 A类化合物，一般都具有促进角质层 分化和溶解角质的作用，有些维生素 A类化合物还具有抗炎作用，因此可以用于治疗痤疮。
[0004] 考虑到痤疮的病因是多种因素交互作用的结果，因此往往需要多种作用机理的药 物联合使用。同时，温和的清洁、保湿、保护皮肤屏障、防晒对于痤疮护理也非常重要。然而， 目前市面上的多数针对痤疮的产品为单一的活性物质制剂。比如盐酸克林霉素凝胶，为单 一的克林霉素分散于高分子凝胶基质中。过氧苯甲酰凝胶则为单一的BPO作为活性成分。阿 达帕林凝胶，为单一的阿达帕林分散于水凝胶中。近年来，也有一些复合制剂出现。Epiduo 则是0.1%的阿达帕林与2.5%的BPO的复合制剂。Duac (或者BenzaClin)则是1.2%克林霉素 磷酸盐与5%ΒΡ0的复合制剂。这些单一的制剂，或者简单的两个组分的复合制剂，往往只能 针对痤疮的部分病因，也并未考虑敏感皮肤的屏障损坏、炎症问题，因此往往对敏感型皮肤 作用有限或者比较刺激。
[0005] 鉴于痤疮往往是一个长期的过程，因此，急症控制之后的维持治疗也是预防复发 的一个重要手段。比较推荐的维持治疗手段是外用维生素 A类产品。同样的，维持治疗的维 生素 A类产品制剂，也应该尽可能的考虑痤疮的多个致病因素。而市场上的维生素 A类制剂， 比如维A酸乳膏、阿达帕林凝胶、他佐罗汀凝胶等，只含有维生素 A类化合物作为有效成分， 并未考虑保湿、是否堵塞毛孔、屏障恢复、抗氧化、抑制皮脂腺活力和抗炎等因素。维生素 A 类化合物除了具有溶解角质、加速皮肤更新的能力之外，还可以增加表皮的厚度，增加真皮 胶原蛋白的含量，降低色素沉着，因此亦可以用于治疗光老化。
【发明内容】
[0006] 本发明主要解决的技术问题是提供一种用于皮肤上的外用制剂，所述外用制剂富 含拟神经酰胺和维生素 A类化合物，利用拟神经酰胺类化合物的屏障修复、保湿功能，联合 维生素 A类化合物的溶解角质、促进角质层分化、增加表皮厚度、增加真皮胶原蛋白含量、降 低色素沉着的特性，再辅于抗氧化、抗炎、保湿成分，用于治疗疹痤疮和光老化，可以依据 其选用的物料不同，作为化妆品或者药品使用。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种用于皮肤上的外 用制剂，包括拟神经酰胺化合物和维生素 A类化合物，其中所述拟神经酰胺化合物为结构I-VIII
所示中的一种或多种。
[0008] 在本发明一个较佳实施例中，所述用于皮肤上的外用制剂还包括胆固醇和脂肪 酸;所述拟神经酰胺化合物在所述外用制剂中的重量百分比为0.5~30%;所述维生素 A类化 合物质在所述外用制剂中的重量百分比为0.01~1%;所述拟神经酰胺化合物与所述胆固醇 的摩尔比为1:1~10:1，所述拟神经酰胺化合物与所述脂肪酸的摩尔比为1:1~10:1;优选地， 所述拟神经酰胺化合物、所述胆固醇、所述脂肪酸的摩尔比率为3:1: 1。
[0009] 在本发明一个较佳实施例中，所述拟神经酰胺化合物中RhR2为碳原子数8-30的直 链或者支链的饱和或不饱和烃基，所述R^R 2相同或不同；优选地，R^R2为碳原子数12-18的 直链饱和烃基。
[0010] 在本发明一个较佳实施例中，所述维生素 A类化合物为第一代维生素 A类化合物、 第二代维生素 A类化合物、第三代维生素 A类化合物中的一种或多种； 所述第一代维生素 A类化合物为结构IX-XIX
所示中的一种或多种，其中结构XIIimR1是碳原子数为1-20的直链或支链的饱和或不 饱和烃基，结构XVIII中R1、R2、R3为甲基或者氢原子； 所述第二代维生素 A类化合物为结构XX-XXI
所示中的一种或多种； 所述第三代维生素 A类化合物为结构XXII-XXVI 所示中的一种或多种。
[0011] 在本发明一个较佳实施例中，所述脂肪酸是碳原子数为8-30的直链或支链的饱和 或不饱和的脂肪酸中的一种或多种;优选地，所述脂肪酸为硬脂酸、棕榈酸、亚油酸、α-亚麻 酸、γ -亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸中的一种或多种。
[0012] 在本发明一个较佳实施例中，所述用于皮肤上的外用制剂不包括对皮肤屏障具有 破坏作用的溶剂、具有遮盖作用的非生理脂质或合成脂类;所述对皮肤屏障具有破坏作用 的溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇、乙二醇、丁二醇、戊二醇中的一种或多种;所述 具有遮盖作用的非生理脂质为硅油、含硅化合物、液态石蜡、矿物油、角鲨烷、烷烃类中的一 种或多种;所述合成脂类为醚类、合成甘油三酯、脂肪酸脂肪醇酯、合成蜡类中的一种或多 种。
[0013] 在本发明一个较佳实施例中，所述用于皮肤上的外用制剂还包括抗氧化物质、抗 炎舒缓物质、乳化剂、水相增稠剂、防腐剂、不会干扰皮肤屏障的水性保湿成分中的一种或 多种;所述抗氧化物质为生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚丙酸酯、生育酚脂肪酸酯、生育酚磷 酸酯钠、抗坏血酸、L-抗坏血酸2-葡糖甙、2-0-乙基抗坏血酸、3-0-乙基抗坏血酸、氨基丙醇 抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸 四异棕榈酸酯、白藜芦醇、葡萄籽提取物、绿茶提取物、辅酶Q、谷胱甘肽、甘草提取物、甘草 黄酮、银杏黄酮、α-硫辛酸中的一种或多种;所述抗炎舒缓物质为甘草酸盐、甘草亭酸、红没 药醇、姜根萃取、牡丹根萃取、乳香提取物乳香酸、N-棕榈酰乙醇胺、N-乙酰乙醇胺、Ν，Ν_(双 2-羟基乙基）壬二酰胺、紫草提取物、马齿笕提取物、芦荟提取物、洋甘菊提取物、柳珊瑚提 取物、锌盐、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、吡哆醇、烟酰胺、尿囊素中的一种或多种； 所述乳化剂为司盘-吐温系列、烷基糖苷-脂肪醇系列、甘油单硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯 中的一种或多种;所述水相增稠剂为不需要中和的、在pH=4.5-5.5范围内稳定增稠的高分 子;优选地，所述水相增稠剂为黄原胶、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物、丙烯酸羟乙酯/ 丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、聚丙烯酰基二甲基牛磺酸钠、丙烯酰二甲基牛磺酸钠/丙烯 酰胺/VP共聚物中的一种或多种;所述防腐剂为苯氧乙醇、苯乙醇、苯丙醇、己二醇、辛二醇、 乙基己基甘油、氯苯甘醚、辛酰甘氨酸、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、辛酰氧肟酸、山梨酸 钾中的一种或多种;所述用于皮肤上的外用制剂还可以包括不会干扰皮肤屏障的水性保湿 成分，所述不会干扰皮肤屏障的水性保湿成分为甘油、尿素、氨基酸、水解蛋白、海藻糖、透 明质酸中的一种或多种。
[0014] 在本发明一个较佳实施例中，所述用于皮肤上的外用制剂包括的组分为：以重量 份计，拟神经酰胺化合物0.5-30份、维生素 A类化合物0.01-1.0份、胆固醇0.1-10份、脂肪 酸0.1-10份、抗氧化物质0.01-10份、抗炎舒缓物质0.01-10份、乳化剂0.1-20份、水相增稠 剂0.1 -10份、防腐剂0.1 -10份、不会干扰皮肤屏障的水性保湿成分0.01 -10份、水5-200份。
[0015] 在本发明一个较佳实施例中，所述用于皮肤上的外用制剂在治疗疹痤疮和光老化 的化妆品或药品中的应用。
[0016] 在本发明一个