一种长效双氯芬酸类透皮贴剂及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种长效双氯芬酸类透皮贴剂，可包含双氯芬酸类活性成份，具有长 效的经皮渗透效果，可达到持久稳定的药物释放，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 双氯芬酸及其盐形式(Diclofenac)，是一类重要的非留体解热镇痛抗炎药(Nonsteroidal Anti-inf lammatory Drugs ，NSAIDs) ，其药理作用主要为抑制机体内前列腺素 (Prostaglandin，PG)的合成;PG具有高度的生物活性，参与机体发热、疼痛、炎症等多种病 理过程。双氯芬酸通过与环氧化酶(Cyclooxygenase，C0X)结合掩盖酶的活性中心，从而阻 断该酶催化花生四稀酸(Arachidonic Acid，AA)转化为PG的代谢过程，镇痛的同时兼具抗 炎作用，中枢副作用小、毒性低，是较好的镇痛药物，临床上广泛应用于骨关节和软组织疾 病引起的炎性疼痛治疗。双氯芬酸钠镇痛抗炎作用强，是吲哚美辛的2~2.5倍，乙酰水杨酸 的26~50倍;所需剂量小，口服每日所需剂量仅为75mg，服用后1~2小时内血药浓度达到峰 值，且分子量较小。然而，双氯芬酸钠的肝脏首过作用强（损失约40%~50%)，且对消化道 有强烈刺激性（胃肠道不良反应发生率高达19%)。有报道指出，长期服用胃黏膜损害发生 率为35%~60%，溃疡发生率为10%~25%;并且半衰期短，每日需要服用三次，血药浓度 波动较大。这些缺陷也使双氯芬酸钠口服给药面临很多问题，因此本发明旨在开发其透皮 制剂，不仅降低胃肠不良反应，并且能够增加病灶部位的局部药物浓度，提高疗效。目前临 床上广泛使用的双氯芬酸类药物已有双氯芬酸钠、双氯芬酸钾及双氯芬酸二乙胺等。国内 市售的双氯芬酸类制剂有片剂、胶囊剂、贴剂和乳剂等。被广泛使用的外用制剂主要为诺华 公司的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，每日需涂抹3~4次，使用不方便。
[0003] 透皮给药系统（Transdermal Drug Delivery System，TDDS)出现于20世纪80年 代，近些年来引起了极大关注与研究热情。与传统制剂相比，TDDS有其独特的优势，如给药 方便，经皮吸收后直接进入体循环避免首过效应和胃肠道不良反应;可达到长效缓释效果， 降低血药浓度波动引起的不良反应；中断给药方便等。常见的透皮贴剂类型分为以下四种： 单层药物黏胶分散型，多层药物黏胶分散型，液体储库型和高分子骨架型。单层药物黏胶分 散型透皮给药系统(Drug In Adhesive，DIA)是指将药物和渗透促进剂等其他成分共同溶 解在压敏胶基质中，压敏胶即起储库作用，又起到粘贴皮肤的作用。这种制备工艺相对简 单，药物分布均匀，可以达到长效缓释的效果，是目前研究最多的透皮贴剂类型；与液体储 库贴片或聚合物储库贴片相比，制备工艺简便，成本低，没有储库破损导致药物突释的风 险。DIA贴剂要求药物、溶剂、渗透促进剂、压敏胶以及其他成分有良好的相容性，药物能够 持续均衡的从压敏胶中释放。
[0004] 目前，经皮给药系统中广泛使用的三类医用压敏胶分别为:聚异丁烯类(PIBs)，聚 硅氧烷类(SiIicones)和聚丙稀酸酯类(Acrylics)。其中聚异丁稀类(PIBs)最先且最为广 泛被应用于医用压敏胶领域，如供局部使用的止痛抗炎贴剂(CN028014111)，含有非留体类 消炎镇痛剂的贴剂(CN200480007150)和消炎镇痛外用贴剂(CN102791267A)等相关专利，但 如今已被公认对皮肤有刺激性，且聚异丁烯类压敏胶无法预先制备，往往需要现配现用，为 制剂的生产过程带来不便利因素。第二类聚硅氧烷压敏胶(Silicones PSA)，与皮肤亲和性 好，如具有可调节封闭性的贴剂(CN103826619A)等相关专利，但基质对除乙酸乙酯以外的 有机溶剂和水均没有良好的相容性，所以在制备过程中需使用一定量的有机溶剂将药物分 散于黏胶基质，也因此限制了其使用范围。第三类聚丙烯酸酯压敏胶(Acrylics PSA)，柔顺 性好，皮肤亲和性高，而且对各类有机溶剂(如甲醇，乙醇，丙酮等)均有一定的耐受性，是三 种聚合物中最适宜作为医用压敏胶的一种，但是常用的丙烯酸酯黏胶基质通常会添加增塑 剂达到适宜的黏附性，如双氯芬酸钠贴剂及其制备方法(CN1215838C)等相关专利，常用的 增塑剂如柠檬酸、柠檬酸酯、琥珀酸、琥珀酸酯等，一方面额外添加增塑剂给生产过程带来 不便，另一方面如柠檬酸类的增塑剂不但会改变贴剂基质的PH影响制剂的稳定性，而且存 在降低药物经皮渗透率的风险。
[0005] 本发明制备过程中使用的溶剂分散法使药物与黏胶基质的相容性更好，载药量均 匀。经试验，本发明中的双氯芬酸类非留体抗炎药在有机溶剂与水适宜比例的混合溶液中 均有较高的溶解度，可以使制剂达到较高的载药量。本发明中以丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸 丁酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯等为骨架基质，添加增塑改性单体甲基丙烯酸乙酯，丙烯 腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等，以及亲水性改性单体 乙烯基吡咯烷酮，2-羟乙基丙烯酸酯，2-乙氧基丙烯酸酯提高黏胶基质对有机溶剂和水的 耐受性。并且在不使用增塑剂的情况下，黏胶基质达到相同的黏附性质。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种长效、透皮效率高、与皮肤粘度适 中、制备工艺简单的双氯芬酸类透皮贴剂。该贴剂载药量高，贴附于皮肤表面持续12~48h 连续释放药物，并优选促渗剂组合以增加药物透皮效率，减少残药量
[0007] 为了达到上述目的，本发明提供了一种长效双氯芬酸类透皮贴剂，其主要包括:双 氯芬酸类非留体抗炎药，聚丙烯酸酯压敏胶作为黏胶基质，有机溶剂与水的混合溶液作为 分散溶剂。
[0008] 本发明筛选出最佳的促渗剂组合使药物快速有效的渗透进入皮肤，其中包括萜类 促渗剂，如薄荷醇、薄荷油；油酯类促渗剂，如油酸、丙二醇单月桂醇酯、油酸聚乙二醇甘油 酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油-3双异硬脂酸酯；人工合成促渗剂如氮酮;醇类促渗 剂如丙二醇。
[0009] 本发明中的长效双氯芬酸类透皮贴剂可应用于缓解局部疼痛，如运动创伤（如扭 伤、拉伤、肌腱损伤等)所致局部软组织疼痛，慢性软组织劳损(如颈部、肩背、腰腿等)所致 局部酸痛，以及骨关节疾病(如颈椎病、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、肩周炎等)所致局 部疼痛。
[0010]其中作为优选，所述基质为丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯，2-羟乙基丙烯酸酯，2-乙 氧基丙烯酸酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸，丙烯酸2-乙 基己酯，丙烯酸丁酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等，并且其含量为50%-90%，优选83.5%。
[0011]作为优选，所述有机溶剂与水的比例为1:1~9:1。
[0012] 进一步优选，所述有机溶剂与水的比例为4:1。
[0013] 作为优选，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含量计算，主药活性成份的含量为0.1%-30% 〇
[0014] 进一步优选，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含量计算，主药活性成份的含量为 11.62%〇
[0015] 作为优选，所述透皮贴剂还包括复合透皮促渗剂，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含 量计算，其含量为1 %~5 %。
[0016] 作为优选，所述促渗剂为月桂氮卓酮类、脂肪酸类、萜烯类以及多元醇类的一种或 几种。
[0017] 本发明由三部分组成:背衬层，药物储库层，以及离型膜。药物储库由活性成分，渗 透促进剂和聚丙烯酸酯压敏胶组成。制备过程使用溶剂挥发法，溶剂系统为有机溶剂与水 的混合溶液，配比如下：
[0018] 原料药 1% ~20%(w/w)
[0019] 渗透促进剂1 %~5% (w/w)
[0020] 聚丙稀酸酯压敏胶5~30g(w/w)
[0021]溶剂1% ~100%(v/w)
[0022]其成份与用量为：
[0023] 1.渗透促进剂，氮酮用量为：1%~5%，优选用量为：1% ;油脂类用量为：1%~ 5%，优选用量为:2% ;砲类用量为：1%~5%，优选用量为:3% ;多元醇用量为：1%~5%， 优选用量为:5%，可选用一种或几种组合。
[0024] 2.黏胶基质及溶剂，以聚丙烯酸酯压敏胶为基质；以有机溶剂和水的混合溶液为 分散溶剂，其用量为:1%~100% (v/w)，优选用量为:100% (v/w)。
[0025] 其中，聚丙烯酸酯压敏胶配比如下：
[0026] 骨架单体50 % ~90 % (w/w)
[0027] 引发剂0.05%~3% (w/w)
[0028] 溶剂1% ~l〇〇%(v/w)
[0029] 其成份与用量为：
[0030] 1.骨架单体可选用如下一种或几种组合，丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯，2-羟乙基丙 烯酸酯，2-乙氧基丙烯酸酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸， 丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸丁酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等，其含量为 50%-90%，优选用量为:83.5%。
[0031] 2.引发剂，2-甲基丁烯腈用量为:0.05%~3%，优选用量为:0.05%。
[0032] 3.溶剂，乙酸乙酯用量为：1%~100%，优选用量为：65%;异丙